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Identificar nuevas formas de atacar las proteínas implicadas en las enfermedades humanas es una prioridad para muchos investigadores de todo el mundo. Sin embargo, descubrir cómo alterar la función de estas proteínas puede resultar difícil, especialmente en células vivas. Ahora, los científicos de Scripps Research han desarrollado un nuevo método para examinar cómo las proteínas interactúan con pequeñas moléculas similares a fármacos en las células humanas, revelando información crítica sobre cómo potencialmente atacarlas terapéuticamente.
La estrategia, publicada en Biología química de la naturaleza el 2 de enero de 2024, utiliza una combinación de técnicas químicas y analíticas para revelar los lugares específicos donde se unen las proteínas y las moléculas pequeñas. En última instancia, este método podría conducir al desarrollo de terapias más específicas y eficaces.
«Nuestra nueva tecnología podría usarse para encontrar nuevos sitios farmacológicos en proteínas para cualquier enfermedad humana, desde el cáncer hasta la enfermedad de Alzheimer», dice el profesor asociado del Departamento de Química. Christopher Parker, doctorado, autor principal del estudio. “No tenemos restricciones sobre cómo se puede utilizar esto. Nuestro trabajo tiene el potencial de marcar el comienzo de una forma completamente nueva de descubrimiento de fármacos”.
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El laboratorio Parker tiene como objetivo descubrir cómo funcionan las proteínas en cada tipo de célula humana para desarrollar terapias eficaces para una amplia gama de enfermedades humanas. En este estudio, Parker y su equipo construyeron trabajo inicial en el laboratorio del profesor Scripps Research Benjamín Cravatt, PhD crear un nuevo método para examinar cómo las proteínas interactúan con pequeñas moléculas en las células vivas. Desarrollaron una estrategia analítica para comprender mejor cómo estas proteínas interactúan con moléculas pequeñas a una resolución mucho mayor que nunca. Para hacer esto, utilizaron sondas químicas llamadas sondas de fotoafinidad, que son moléculas que pueden activarse con la luz para permitir que las sondas capturen una proteína unida.
Al recopilar datos sobre interacciones de proteínas con sondas de fotoafinidad, el equipo de Parker identificó ubicaciones en las proteínas donde las moléculas pequeñas podrían unirse y unirse. Esencialmente, el equipo encontró más de mil nuevos candados (sitios de unión en proteínas) y claves correspondientes (pequeñas moléculas), la gran mayoría de los cuales eran nuevos sitios de unión de moléculas pequeñas que no se habían informado antes. Además, encontraron novedades en los sitios de encuadernación, como por ejemplo nuevos formatos.
«La identificación de estos sitios de unión específicos ayudará a los científicos a diseñar nuevas moléculas que encajen aún mejor en estos bolsillos, lo que podría conducir a terapias más efectivas», dice Jacob M. Wozniak, coautor y ex becario postdoctoral en el laboratorio Parker. El otro coautor del artículo fue Weichao Li, PhD, investigador asociado también en el laboratorio Parker.
Utilizando la gran cantidad de datos de este estudio y colaborando con el coautor Stefano Forli, PhD, profesor asociado en el Departamento de Biología Estructural Computacional e Integrativa, los autores modelaron cómo ciertas moléculas podrían unirse a estas proteínas. Esta biblioteca de información podría utilizarse para diseñar terapias que interactúen con las proteínas de una manera más específica.
«Nuestro nuevo proceso revela oportunidades adicionales para la intervención terapéutica y el descubrimiento en células humanas», dice Parker. «A continuación, planeamos utilizar esta tecnología para atacar proteínas relevantes para las enfermedades autoinmunes y el cáncer».
Referencia: Wozniak JM, Li W, Governa P, et al. Mapeo mejorado de sitios de unión de moléculas pequeñas en las células. Nat Chem Biol. 2024. doi: 10.1038/s41589-023-01514-z
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