Ciencias

Navegando del genoma a la clínica usando ‘mapas celulares’

Nevan Krogan, PhD, habla con el investigador asociado Antoine Forget, PhD, y la especialista Rasika Vartak en su laboratorio. Imagen de Noah Berger

El cáncer de mama, el COVID-19 y el autismo pueden parecer no relacionados, pero comparten algunas conexiones sorprendentes. Algunos de los mismos genes que mutan en el cáncer de mama también son secuestrados por COVID-19, y algunos otros genes mutados en el cáncer también están implicados en el autismo.

Similitudes como éstas han llevado nevan krogandoctorado, director de Instituto UCSF de Biociencias Cuantitativaspara examinar en detalle los efectos de un puñado de genes que parecen desempeñar un papel muy importante en una amplia gama de enfermedades.

Estos efectos dependen de las proteínas, para las cuales los genes son los planos. Cuando un gen muta, su proteína también muta.

«Nuestro genoma es relativamente estático, pero las proteínas no lo son», dijo Krogan. «Interactúan constantemente con otras proteínas en diferentes contextos que cambian con el tiempo».

Muchas condiciones involucran docenas de mutaciones, agregó. Ver la imagen completa de la enfermedad de una persona significa comprender cómo cada una de estas proteínas mutadas contribuye a ella.

El investigador asociado Antoine Forget, PhD, trabaja en el laboratorio de Nevan Krogan
«Estamos encontrando el talón de Aquiles del genoma», dice Krogan, PhD. «Al ir más allá del ADN y observar estas redes de interacciones de proteínas, podemos conectar puntos que antes ni siquiera sabíamos que existían». Imagen de Noah Berger

Hace más de una década, Krogan comenzó a emplear enfoques cuantitativos sofisticados para crear «mapas celulares» que comparan miles de estas interacciones proteína-proteína, o PPI, en células sanas y enfermas en una variedad de mutaciones en cáncer, autismo y enfermedades infecciosas.

Él cree que centrarse en estos PPI puede arrojar luz sobre cómo las mutaciones interrumpen las funciones celulares y descubrir puntos de entrada para tratamientos más seguros y efectivos.

Las colaboraciones entre Krogan e investigadores en los EE. UU. y en todo el mundo ya han revelado cómo las mutaciones en diferentes genes a veces alteran las mismas vías celulares, iluminando las conexiones entre enfermedades que pueden verse bastante diferentes a nivel genético.

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En otros casos, el mismo gen está implicado en más de una enfermedad: una mutación en el punto A puede contribuir al cáncer, mientras que una mutación en el punto B puede crear una predisposición a un trastorno psiquiátrico.

«Estamos encontrando el talón de Aquiles del genoma», dijo Krogan. «Al ir más allá del ADN y observar estas redes de interacciones de proteínas, podemos conectar puntos que antes ni siquiera sabíamos que existían».

mapeo de la red

Para encontrar estos puntos y trazar las líneas entre ellos, Krogan, junto con sus colaboradores, utiliza sus mapas celulares para ver exactamente cómo una mutación específica en un gen determinado se traduce en cambios en las interacciones de las proteínas.

Un gráfico que ilustra una red celular
Una versión genérica de un mapa de interacción de proteínas celulares. Las formas de diamante representan proteínas de interés, que se han caracterizado experimentalmente para participar en ciertos «complejos de proteínas» en la célula que se unen para facilitar una función celular específica. Las líneas que emanan hacia afuera muestran las interacciones físicas entre las proteínas de interés (diamantes) y sus compañeros de interacción (círculos). Estos mapas celulares ayudan a los investigadores a ver cómo se pueden alterar los complejos cuando las proteínas mutan y a considerar cómo las terapias potenciales podrían afectar la red. Imagen de Krogan Lab

Un gen llamado PIK3CA, por ejemplo, está involucrado en un porcentaje considerable de cánceres, así como en autismo y otros trastornos cerebrales. Hay cientos de mutaciones conocidas en PIK3CA, cada una de las cuales tiene un efecto específico en la maquinaria de la proteína.

Krogan catalogó no solo cómo cada una de estas mutaciones conduce a la enfermedad, sino también cómo funcionan las diversas vías de PIK3CA en células sanas, lo que le permitió identificar la intersección donde cada una de estas mutaciones desvía las interacciones proteicas de la célula.

Un hombre y una mujer con batas de laboratorio se paran frente a un espectrómetro de masas
El investigador postdoctoral Mehdi Bouhaddou, PhD, y el profesor asistente Robyn Kaake, PhD con un espectrómetro de masas utilizado para medir los cambios y modificaciones de proteínas que tienen lugar en una célula infectada, un paso importante en el mapeo de interacciones entre proteínas virales y humanas. Imagen de QBI, UCSF

Lograr este enfoque granular implica superponer grandes conjuntos de datos y encontrar patrones que identifiquen el momento molecular en el que un proceso celular falla. Los equipos de Krogan utilizan la espectrometría de masas para pesar moléculas de proteínas y combinarlas con otros métodos que evalúan la estructura de las proteínas. Se requieren técnicas computacionales avanzadas para procesar la gran cantidad de datos involucrados.

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Estos mapas pueden ayudar a proporcionar un pronóstico basado en proteínas resultantes de mutaciones encontradas en los genes de un paciente determinado; ayudar a los médicos a elegir un tratamiento sobre otro; y revelar dónde un fármaco podría detener una enfermedad sin interferir con otras funciones celulares saludables.

Una nueva visión de la enfermedad.

Mientras que algunos investigadores han estudiado los PPI asociados con mutaciones genéticas individuales, Krogan ha dedicado su carrera a investigarlos a gran escala. «Hay un gran valor en mirar el panorama general», dijo. “Eso hace que estos análisis sean exponencialmente más poderosos”.

Krogan compara los mapas de proteínas con un mapa geográfico generado por computadora. Puede alejar para ver un área grande, luego acercar para ver detalles locales y luego alejar nuevamente para poner ese detalle en contexto.

Ser capaz de ver estos diferentes niveles de detalle puede ayudar a los investigadores a identificar medicamentos aprobados por la FDA que pueden probarse para aplicaciones inesperadas, dijo Krogan. «Estos mapas de células son una forma completamente nueva de ver la enfermedad y el descubrimiento de fármacos».

Foto de cabeza de Nevan Krogan
Nevan Krogan, PhD. Imagen de Noah Berger

En última instancia, el objetivo de Krogan es permitir que los investigadores apliquen inteligencia artificial a estos mapas para que puedan predecir el pronóstico de un paciente y la mejor combinación de medicamentos para tratarlo.

«Una vez que entendemos esta biología subyacente, atacar la enfermedad se vuelve mucho más sencillo», dijo Krogan. «Estamos perfectamente posicionados para construir este puente desde el genoma hasta la clínica para una amplia gama de trastornos».

“Estamos en la cúspide de grandes cosas”.

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Prudencia Febo

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