Los objetivos de ARN pequeños pueden proporcionar nuevas opciones de tratamiento para la inflamación crónica
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Investigadores de la UC Santa Cruz han descubierto un péptido en el ARN humano que regula la inflamación y puede proporcionar una nueva vía para el tratamiento de enfermedades como la artritis y el lupus. El equipo utilizó un proceso de detección basado en la poderosa herramienta de edición de genes CRISPR para aclarar uno de los mayores misterios sobre nuestro ARN: la molécula responsable de llevar a cabo la información genética contenida en nuestro ADN.
Este péptido se origina a partir de un ARN largo no codificante (lncRNA) llamado LOUP. Según los investigadores, el genoma humano codifica más de 20.000 lncRNA, lo que lo convierte en el grupo más grande de genes producidos a partir del genoma. Pero a pesar de esta abundancia, los científicos saben poco sobre por qué existen los lncRNA o qué hacen. Es por eso que al lncRNA a veces se le llama la «materia oscura del genoma».
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oh para estudiarpublicado el 23 de mayo en procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias (PNAS), es uno de los pocos en la literatura existente que desentraña los misterios del lncRNA. También presenta una nueva estrategia para realizar pruebas de detección de alto rendimiento para identificar rápidamente lncRNA funcionales en células inmunes. El enfoque de pantalla agrupada permite a los investigadores apuntar a miles de genes en un solo experimento, lo cual es una forma mucho más eficiente de estudiar porciones no caracterizadas del genoma que los experimentos tradicionales que se centran en un gen a la vez.
La investigación fue dirigida por la inmunóloga Susan Carpenter, profesora y titular de la Cátedra Sinsheimer en UC Santa Cruz. Departamento de Biología Molecular, Celular y del Desarrollo. Estudia los mecanismos moleculares implicados en la protección contra infecciones. Específicamente, se centra en los procesos que conducen a la inflamación para determinar el papel que desempeñan los lncRNA en estas vías.
«La inflamación es una característica central de casi todas las enfermedades», dijo. «En este estudio, mi laboratorio se centró en tratar de determinar qué genes de ARNc están involucrados en la regulación de la inflamación».
Esto significó estudiar los lncRNA en un tipo de glóbulo blanco conocido como monocito. Utilizaron una modificación de la tecnología CRISPR/Cas9, llamada inhibición CRISPR (CRISPRi), para reprimir la transcripción genética y descubrir cuáles de los lncRNA de un monocito desempeñan un papel en la diferenciación en macrófagos, otro tipo de glóbulo blanco que es fundamental para una respuesta. -sistema inmunológico funcional.
Además, los investigadores utilizaron CRISPRi para detectar el ARNc de macrófagos en busca de participación en la inflamación. Inesperadamente, localizaron una región que es multifuncional y puede funcionar como un ARN, además de contener un péptido desconocido que regula la inflamación.
Comprender que este péptido específico regula la inflamación les da a los fabricantes de medicamentos un objetivo para bloquear la interacción molecular detrás de esta respuesta con el fin de suprimirla, dijo Carpenter. «En un mundo ideal, se diseñaría una pequeña molécula para interrumpir esta interacción específica, en lugar de, por ejemplo, apuntar a una proteína que podría expresarse en todo el cuerpo», explicó. “Todavía estamos muy lejos de recorrer estos caminos con este nivel de precisión, pero ese es definitivamente el objetivo. Actualmente hay mucho interés en la terapia con ARN”.
Referencia: Halasz H, Malekos E, Covarrubias S, et al. Las pantallas CRISPRi identifican el lncRNA, LOUP, como un locus multifuncional que regula la diferenciación de macrófagos y la señalización inflamatoria. Pro Nat Acad Sci EE. UU.. 2024;121(22):e2322524121. hacer: 10.1073/pnas.2322524121
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