Ciencias

Inflamación relacionada con un sistema de eliminación de ADN defectuoso

LA JOLLA (8 de febrero de 2024) — Las células del cuerpo humano contienen mitocondrias generadoras de energía, cada una con su propio ADNmt, un conjunto único de instrucciones genéticas completamente separadas del ADN nuclear de la célula que las mitocondrias utilizan para crear energía vital. Cuando el ADNmt permanece donde pertenece (dentro de las mitocondrias), mantiene la salud mitocondrial y celular, pero cuando va a donde no pertenece, puede iniciar una respuesta inmune que promueve la inflamación.

Ahora, los científicos y colaboradores de Salk en UC San Diego han descubierto un nuevo mecanismo utilizado para eliminar el ADNmt que funciona incorrectamente desde el interior de las mitocondrias. Cuando esto sucede, el ADNmt se marca como ADN extraño y activa una vía celular normalmente utilizada para promover la inflamación y eliminar patógenos como los virus de la célula.

Los hallazgos, publicados en Biología celular de la naturaleza el 8 de febrero de 2024, ofrecen muchas dianas terapéuticas nuevas para interrumpir la vía inflamatoria y, por lo tanto, mitigar la inflamación durante el envejecimiento y enfermedades como el lupus o la artritis reumatoide.

«Sabíamos que el ADNmt estaba escapando de las mitocondrias, pero aún no estaba claro cómo», dice el profesor coautor principal y coautor Geraldine Shadel, director del Centro de Excelencia en Biología Básica del Envejecimiento de San Diego-Nathan Shock y titular de la Cátedra Audrey Geisel en Ciencias Biomédicas en Salk. «Utilizando enfoques de biología celular y de imágenes, podemos rastrear los pasos en la vía para sacar el ADNmt de las mitocondrias, a los que ahora podemos intentar abordar con intervenciones terapéuticas para prevenir la inflamación resultante».

Una de las formas en que nuestras células responden al daño y la infección es a través de lo que se conoce como sistema inmunológico innato. Si bien la respuesta inmune innata es la primera línea de defensa contra los virus, también puede responder a moléculas que produce el cuerpo y que simplemente se parecen a los patógenos, incluido el ADNmt mal colocado. Esta respuesta puede provocar inflamación crónica y contribuir a las enfermedades y el envejecimiento humanos.

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Los científicos han estado trabajando para descubrir cómo el ADNmt sale de las mitocondrias y desencadena la respuesta inmune innata, pero las vías previamente caracterizadas no se aplicaban a las condiciones de estrés únicas del ADNmt que el equipo de Salk estaba investigando. Así que recurrieron a sofisticadas técnicas de imágenes para recopilar pistas sobre dónde y cuándo las cosas iban mal en estas mitocondrias.

«Tuvimos un gran avance cuando vimos que el ADNmt estaba dentro de una misteriosa estructura de membrana tan pronto como salió de la mitocondria; después de juntar todas las piezas del rompecabezas, nos dimos cuenta de que la estructura era un endosoma», dice el primer autor. Laura Newman, ex investigador postdoctoral en el laboratorio de Shadel y actual profesor asistente en la Universidad de Virginia. «Este descubrimiento finalmente nos llevó a la conclusión de que se estaba descartando el ADNmt y, en el proceso, parte de él se estaba filtrando».

El equipo descubrió un proceso que comienza con un mal funcionamiento en la replicación del ADNmt que hace que masas de proteínas que contienen ADNmt, llamadas nucleoides, se acumulen dentro de las mitocondrias. Al detectar este mal funcionamiento, la célula comienza a eliminar los nucleoides que detienen la replicación y los transporta a los endosomas, un conjunto de orgánulos que clasifican y envían material celular para su eliminación permanente. El endosoma se sobrecarga con estos nucleoides, se produce una fuga y el ADNmt se suelta repentinamente en la célula. La célula señala el ADNmt como ADN extraño (de la misma manera que señala el ADN de un virus) e inicia la vía cGAS-STING que detecta el ADN para causar inflamación.

«Utilizando nuestras herramientas de imágenes de vanguardia para sondear la dinámica de las mitocondrias y la liberación de ADNmt, descubrimos un mecanismo de liberación completamente nuevo para el ADNmt», dice el coautor Uri Manor, exdirector del Waitt Advanced Biophotonics Core en Salk y actual asistente. profesor. en la Universidad de California en San Diego. «Hay tantas preguntas de seguimiento que estamos ansiosos por hacer, como cómo otras interacciones entre orgánulos controlan las vías inmunes innatas, cómo los diferentes tipos de células liberan ADNmt y cómo podemos abordar esta nueva vía para reducir la inflamación durante la enfermedad y envejecimiento.»

Los investigadores esperan trazar más detalles de esta complicada vía de eliminación del ADNmt y activación inmunitaria, incluidas las circunstancias biológicas (como la disfunción de la replicación del ADNmt y la infección viral) que son necesarias para iniciar la vía y qué efectos posteriores puede haber en la salud humana. También ven una oportunidad para la innovación terapéutica utilizando esta vía, que representa un nuevo objetivo celular para reducir la inflamación.

Otros autores incluyen a Sammy Weiser Novak, Gladys Rojas, Nimesha Tadepalle, Cara Schiavon, Christina Towers, Matthew Donnelly, Sagnika Ghosh, Sienna Rocha y Ricardo Rodríguez-Enríquez de Salk; Danielle Grotjahn y Michaela Medina del Instituto de Investigación Scripps; Marie-Ève ​​​​Tremblay, de la Universidad de Victoria, Canadá; Joshua Chevez de la Universidad de California en San Diego; e Ian Lemersal del Instituto de Inmunología de La Jolla.

El trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (R01 AR069876, P30AG068635, 1K99GM141482, 1F32GM137580, T32GM007198, 5R00CA245187 y 5R00CA245187-04S1), un premio de la Iniciativa Allen-AHA sobre salud cerebral y discapacidad cognitiva (1 9 PA). BH134610000H), Premio NeuroNex de la Fundación Nacional de Ciencias (2014862), Premio Científico de Imágenes de la Iniciativa Chan-Zuckerberg, Fundación LIFE, Beca Postdoctoral de la Fundación George E. Hewitt para Investigación Médica, Paul F. Glenn para Investigación Médica, Premio Académico Postdoctoral del Fondo Salk Pioneer, Fundación Waitt, Centro de Imágenes Celulares y Moleculares de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, Cátedra de Investigación de Canadá (Nivel 2) en Neurobiología del Envejecimiento y Cognición y Fondo de la Beca de la Fundación Canadiense John R. Evans para Líderes de Innovación (subvención 39965).

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