Resumen: Las enzimas quinasas son esenciales para que las neuronas realicen la autofagia. Los investigadores encontraron que la eliminación de los genes que codifican la quinasa NDR1 y NDR2 perjudica la salud de las neuronas y fomenta la neurodegeneración en ratones jóvenes y viejos.
Fuente: Instituto Francis Crick
Los científicos del Instituto Francis Crick descubrieron que la eliminación de dos genes que codifican proteínas enzimáticas esenciales (quinasas NDR1 y NDR2) perjudica la salud de las neuronas y conduce a la neurodegeneración en ratones jóvenes y adultos.
Su estudio de neuronas de ratón destaca el papel esencial de estas proteínas en el mantenimiento de la salud del cerebro y la prevención de enfermedades, un hallazgo que podría ayudar en el descubrimiento de futuros tratamientos para enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
Como parte de su obra publicada en Alianza de Ciencias de la Vida el 29 de noviembre, los investigadores comenzaron a comprender el papel de las enzimas quinasas en el desarrollo del sistema nervioso y el mantenimiento de neuronas sanas. Por primera vez en ratones, eliminaron genes que codifican las quinasas NDR1 y NDR2 en las neuronas.
Descubrieron que la eliminación de cualquiera de las enzimas por sí sola no tenía ningún efecto sobre la salud neuronal, pero cuando ambas se eliminaban simultáneamente, la pérdida causaba neurodegeneración.
Para comprender por qué se produce la neurodegeneración en ausencia de estas enzimas, el equipo analizó más a fondo el tejido cerebral y encontró una acumulación de grupos de proteínas marcados para su eliminación, una característica clave de muchas enfermedades neurodegenerativas. Esto sugiere que las enzimas quinasas son esenciales para que las neuronas lleven a cabo la autofagia, el proceso de eliminación de componentes viejos o dañados.
«La capacidad de la neurona para eliminar las proteínas tóxicas es una defensa esencial contra la neurodegeneración», dice Sila Utanir, directora del Laboratorio de Desarrollo Cerebral y Quinasas de Crick.
«Comprender que las quinasas NDR1 y NDR2 son vitales para la autofagia es importante porque si hubiera una manera de aumentar su actividad con futuros medicamentos, podría ayudar a eliminar la acumulación de proteínas asociada con la enfermedad».
El equipo también analizó con más detalle los mecanismos que intervienen cuando se pierden estas enzimas clave. Descubrieron que ATG9A, una proteína que se encuentra en algunas membranas celulares y que está asociada con la autofagia y el reciclaje de lípidos, estaba colocada incorrectamente y, como tal, no podía funcionar correctamente.
Flavia Roșianu, primera autora del artículo, dijo: “Las señales complejas enviadas entre nuestras células cerebrales son parte de un panorama más amplio de la salud neuronal.
«Para comprender cómo se desarrolla nuestro cerebro y por qué se produce la enfermedad, debemos reconstruir estas conexiones e identificar las proteínas y señales más importantes».
Sobre esta noticia de investigación en genética y neurociencia
Autor: oficina de prensa
Fuente: Instituto Francis Crick
Contacto: Oficina de Prensa – Instituto Francis Crick
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🇧🇷La pérdida de quinasas NDR1/2 afecta el tráfico de endomembranas y la autofagia que conduce a la neurodegeneración” por Flavia Roşianu et al. Alianza de Ciencias de la Vida
Resumen
La pérdida de quinasas NDR1/2 afecta el tráfico de endomembranas y la autofagia que conduce a la neurodegeneración
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La autofagia es esencial para el desarrollo neuronal y su desregulación contribuye a las enfermedades neurodegenerativas. NDR1 y NDR2 son quinasas altamente conservadas implicadas en el desarrollo neuronal, la salud mitocondrial y la autofagia, pero se desconoce cómo afectan el desarrollo del cerebro de los mamíferos in vivo.
Usando simple y doble Ndr1/2 modelos de ratones knockout, mostramos que solo la doble pérdida de Ndr1/2 en las neuronas causa neurodegeneración. Este fenotipo estaba presente cuando se eliminaron las quinasas NDR tanto durante el desarrollo embrionario como en ratones adultos.
Comparaciones proteómicas y fosfoproteómicas entre Ndr1/2 Los cerebros knockout y de control revelaron nuevos sustratos de quinasa e indicaron que la endocitosis se ve significativamente afectada en ausencia de NDR1/2.
Validamos la proteína endocítica Raph1/Lpd1 como un nuevo sustrato NDR1/2 y demostramos que tanto NDR1/2 como Raph1 son fundamentales para la endocitosis y el reciclaje de membranas. En los cerebros sin NDR1/2, observamos una acumulación prominente del receptor de transferrina, p62 y proteínas ubiquitinadas, lo que indica un deterioro importante de la homeostasis de las proteínas.
Además, los niveles de autofagosomas positivos para LC3 se redujeron en las neuronas knockout, lo que implica que la eficiencia reducida de la autofagia media la acumulación de p62 y la neurotoxicidad.
De manera mecánica, la localización incorrecta pronunciada de la proteína de autofagia transmembrana ATG9A en la periferia neuronal, el tráfico axonal alterado de ATG9A y el aumento de los niveles superficiales de ATG9A confirman aún más los defectos en el tráfico de membrana y pueden ser la base de la autofagia alterada.
Brindamos nuevos conocimientos sobre las funciones de las quinasas NDR1/2 en el mantenimiento de la salud neuronal.
