Ciencias

El arquitecto del pliegue del genoma

IMAGEN: En la figura (de izquierda a derecha); i) caricatura que representa la configuración Rabl de los cromosomas en el embrión inicial. Las regiones pericentroméricas son apicales, los brazos de los cromosomas están alineados y los telómeros son basales. más

Crédito: MPI para inmunobiología y epigenética, F. Zenk

La información del genoma humano está codificada por aproximadamente 3 mil millones de pares de bases de ADN y empaquetada en 23 pares de cromosomas. Si todos los cromosomas pudieran desenredarse y alinearse linealmente, serían una hebra delgada de unos 2 metros. La molécula de ADN debe estar empaquetada extensamente para encajar dentro del núcleo, cuyo tamaño está en el rango de micrómetros. «La hebra de ADN no se coloca simplemente en el núcleo de la célula. En cambio, se pliega de una manera muy organizada para garantizar que diferentes partes del genoma, a veces varios miles de pares de bases distantes entre sí, puedan intercomunicarse para las funciones genéticas apropiadas. » dice Nicola Iovino, líder de grupo en el MPI de Inmunobiología y Epigenética en Friburgo.

Parte de este paquete son las proteínas histonas que actúan como bobinas alrededor de las cuales se envuelve el ADN y, por lo tanto, se compacta. Este complejo de ADN y proteínas se llama cromatina. Como tal, la cromatina es la base para el posterior empaquetamiento de material genético en cromosomas, cuya estructura es más conocida por su característica forma de cruz. Los propios cromosomas ocupan posiciones distintas dentro del núcleo, conocidas como territorios cromosómicos, que también permiten un empaquetamiento y una organización eficientes del genoma.

Toda la maquinaria que contribuye a esta organización de la cromatina 3D permanece sin explorar. El laboratorio de Nicola Iovino en MPI en Friburgo, en colaboración con Luca Giorgetti del Instituto Friedrich Miescher en Basilea (Suiza), pudo mostrar el papel fundamental de la proteína heterocromatina 1a (HP1a) en la reorganización de la estructura 3D de la cromatina después de la fertilización. Al combinar la poderosa genética de Drosophila con el modelado del genoma en 3D, encontraron que se necesita HP1a para establecer una estructura de cromatina 3D adecuada en varios niveles jerárquicos durante el desarrollo embrionario temprano.

Los embriones tempranos como modelo para estudiar la reprogramación de la cromatina

El grado de empaquetamiento, así como la actividad del gen correspondiente, están influenciados por cambios epigenéticos. Son pequeños grupos químicos instalados en histonas. “Las proteínas que realizan estas modificaciones epigenéticas pueden considerarse escritoras, borradoras o lectoras de una determinada modificación epigenética. Descubrimos que la proteína lectora HP1a es necesaria para establecer la estructura de la cromatina durante el desarrollo embrionario inicial en Drosophila ”, dice Fides Zenk, primer autor del estudio.

El desarrollo embrionario temprano es una ventana de tiempo particularmente interesante para estudiar los procesos que gobiernan la organización de la cromatina. En la fertilización, dos células altamente especializadas, el esperma y el óvulo, se fusionan. El cigoto totipotente resultante eventualmente dará lugar a todas las diferentes células del cuerpo. Curiosamente, la mayoría de los cambios epigenéticos que dan forma a la cromatina se borran y deben establecerse nuevamente. En Drosophila, el laboratorio de Nicola Iovino había demostrado previamente que, después de la fertilización, la cromatina sufre importantes eventos de reestructuración. Por tanto, es el sistema modelo ideal para estudiar los procesos subyacentes al establecimiento de la estructura de la cromatina.

Nuevo establecimiento de la arquitectura del genoma 3D

Cuando el genoma del cigoto se activa por primera vez después de la fertilización, desencadena la reorganización de la cromatina 3D global nuevamente, incluida una agrupación de regiones altamente compactadas alrededor del centrómero (pericentromérico), plegamiento de los brazos cromosómicos y segregación de los cromosomas en estado activo. compartimentos inactivos. «Identificamos HP1a como un importante regulador epigenético necesario para mantener la integridad de los cromosomas individuales, pero también fundamental para establecer la estructura general del genoma en el embrión temprano», dijo Nicola Iovino.

Simulación de genoma 3D

Estos hallazgos y datos recopilados sobre embriones de Drosophila fueron luego utilizados por colaboradores en el Instituto Friedrich Miescher (IMF) dirigido por Luca Giorgetti para construir modelos tridimensionales realistas de cromosomas. Esto es posible porque los cromosomas dentro del núcleo celular son polímeros, moléculas muy grandes compuestas por cadenas de componentes más pequeños (monómeros); en este caso, pares de bases consecutivos de ADN y proteínas de unión al ADN que juntas forman la fibra de cromatina. Como todos los demás polímeros, ya sea seda, polietileno o poliéster, la cromatina obedece a un conjunto general de leyes físicas descritas por una rama de la física conocida como «física de polímeros». Estas leyes pueden codificarse en programas de computadora y usarse para simular la forma tridimensional de los cromosomas en el núcleo.

«La ventaja de este enfoque es que le permite simular los efectos de una gran cantidad de mutaciones. Esto permite a los investigadores explorar escenarios que están más allá del alcance experimental, como el agotamiento simultáneo de muchas proteínas diferentes que requerirían años de trabajo de laboratorio. .imulaciones con los resultados de experimentos, este enfoque también permite probar hipótesis alternativas sobre los mecanismos que subyacen a las observaciones experimentales ”, dice Luca Giorgetti, líder del grupo en el Instituto Friedrich Miescher de Basilea.

En este caso, los investigadores de la IMF utilizaron modelos de polímeros de todo el genoma de Drosophila para hacer la pregunta: según las leyes básicas de la física de los polímeros, es posible que el agotamiento de una sola proteína, HP1, conduzca a un cambio masivo en las asociaciones y forma de los cromosomas en el núcleo? ¿O se necesitan mecanismos adicionales para explicar las observaciones experimentales? «Descubrimos que la eliminación de la proteína en sus sitios de unión en las simulaciones era responsable de todo el conjunto de resultados experimentales, lo que proporciona una confirmación adicional de que HP1 desempeña un papel clave en el establecimiento de la estructura tridimensional del genoma», dijo Yinxiu Zhan. co-primer autor del estudio.

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