Skye Montoya, candidata a doctorado en el Sylvester Comprehensive Cancer Center de la Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami, analiza la investigación en la que participó sobre los mecanismos de resistencia a los inhibidores no covalentes de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) en la leucemia linfocítica crónica (LLC).
Según Montoya, se observó resistencia a un inhibidor de BTK no covalente en el estudio de fase 1/2 BRUIN (NCT03740529) que evaluó pirtobrutinib (Jaypirca) en pacientes con LLC. Lo que encontraron los investigadores fue que la resistencia surgía a través de ataques al objetivo. BTK mutaciones y aguas abajo PLCγ2 mutaciones que le permitieron escapar de la inhibición de BTK.
Según estos datos, el desarrollo de inhibidores de BTK representa una opción prometedora para los pacientes con LLC que han sido tratados previamente con un inhibidor covalente de BTK. Los descubrimientos muestran nuevos mecanismos de resistencia adquirida a los inhibidores de BTK covalentes y no covalentes en la LLC, y expertos como Montoya continúan caracterizando la frecuencia de estos eventos genéticos, evaluando los mecanismos de resistencia y más.
Transcripción:
0:10 | oh Nueva Inglaterra El artículo analiza la resistencia que ha surgido en pacientes que estaban siendo tratados en ensayos clínicos con pirtobrutinib, que es el inhibidor no covalente de BTK más nuevo. Estos inhibidores de BTK no covalentes surgieron para superar parte de la resistencia observada en los inhibidores de BTK covalentes. En concreto, la resistencia que se produce en el C481S mutación. El uso y tratamiento con inhibidores de BTK no covalentes son maravillosos para los pacientes porque son un tratamiento de segunda línea para superar la resistencia que se puede haber observado a los inhibidores de BTK covalentes. Pero nuestra investigación se centró en por qué dejó de funcionar en ciertos pacientes o cómo los pacientes adquirieron mutaciones que podrían causar resistencia.
0:57 | A partir de este estudio pudimos utilizar muestras previas al tratamiento y en el momento de la resistencia o progresión de la enfermedad e identificamos diferentes mutaciones en el dominio catalítico de BTK. Luego utilizamos varios enfoques para demostrar definitivamente que estas mutaciones estaban causando resistencia a los medicamentos. Lo que es nuevo y sorprendente es que algunas de estas mutaciones en realidad mataban a las quinasas, y de ahí surgió gran parte del entusiasmo, al menos para mí, porque plantea una pregunta muy curiosa: ¿por qué las mutaciones que previenen la inhibición de BTK ¿La quinasa también muere a través de los inhibidores de BTK? Entonces esto generó dos proyectos diferentes: Definir el mecanismo de cómo mueren estas quinasas. BTK las mutaciones funcionan y también crean nuevas formas de tratar a los pacientes que tienen estas BTK mutaciones. Esto es en lo que se centrará nuestro artículo más reciente.
