La nueva vacuna basada en ADN podría inducir una fuerte respuesta de anticuerpos contra el SARS-CoV-2

Utilizando una partícula de ADN similar a un virus, investigadores del MIT y el Instituto Ragon del MGH, el MIT y Harvard han creado una vacuna que puede inducir una fuerte respuesta de anticuerpos contra el SARS-CoV-2.

La vacuna, que fue probada en ratones, consta de una estructura de ADN que porta muchas copias de un antígeno viral. Este tipo de vacuna, conocida como vacuna particulada, imita la estructura de un virus. La mayor parte del trabajo previo sobre vacunas particuladas se ha basado en estructuras proteicas, pero las proteínas utilizadas en estas vacunas tienden a generar una respuesta inmune innecesaria que puede desviar el sistema inmunológico del objetivo.

En el estudio con ratones, los investigadores descubrieron que la estructura del ADN no induce una respuesta inmune, lo que permite que el sistema inmunológico centre su respuesta de anticuerpos en el antígeno objetivo.

El ADN, que descubrimos en este trabajo, no produce anticuerpos que puedan desviar la atención de la proteína de interés. Lo que puedes imaginar es que tus células B y tu sistema inmunológico están siendo entrenados completamente por ese antígeno objetivo, y eso es lo que quieres; para que su sistema inmunológico se centre en el antígeno de interés».

Mark Bathe, profesor de ingeniería biológica en el MIT

Este enfoque, que estimula fuertemente las células B (las células que producen anticuerpos), podría facilitar el desarrollo de vacunas contra virus que han sido difíciles de atacar, incluidos el VIH y la gripe, así como el SARS-CoV-2, afirman los investigadores. A diferencia de las células T, que son estimuladas por otros tipos de vacunas, estas células B pueden persistir durante décadas y ofrecer protección a largo plazo.

«Estamos interesados ​​en explorar si podemos enseñar al sistema inmunológico a proporcionar niveles más altos de inmunidad contra patógenos que resisten los enfoques de vacunas convencionales, como la influenza, el VIH y el SARS-CoV-2», dice Daniel Lingwood, profesor asociado de Harvard. Facultad de Medicina e investigador principal del Instituto Ragon. «Esta idea de desacoplar la respuesta contra el antígeno objetivo de la propia plataforma es un truco inmunológico potencialmente poderoso que ahora puede usarse para ayudar a que las decisiones de focalización inmune avancen en una dirección más enfocada».

Bathe, Lingwood y Aaron Schmidt, profesor asociado de la Facultad de Medicina de Harvard e investigador principal del Instituto Ragon, son los autores principales del artículo, que aparece hoy en Comunicaciones de la naturaleza. Los autores principales del artículo son Eike-Christian Wamhoff, ex postdoctorado del MIT; Larance Ronsard, becario postdoctoral del Instituto Ragon; Jared Feldman, ex estudiante de posgrado de la Universidad de Harvard; Grant Knappe, estudiante de posgrado del MIT; y Blake Hauser, ex estudiante de posgrado de Harvard.

Imitando virus

Las vacunas particuladas generalmente consisten en una nanopartícula proteica, de estructura similar a un virus, que puede transportar muchas copias de un antígeno viral. Esta alta densidad de antígenos puede provocar una respuesta inmune más fuerte que las vacunas tradicionales porque el cuerpo la considera similar a un virus real. Se han desarrollado vacunas de partículas para varios patógenos, incluidos la hepatitis B y el virus del papiloma humano, y se ha aprobado el uso de una vacuna de partículas para el SARS-CoV-2 en Corea del Sur.

Estas vacunas son especialmente buenas para activar las células B, que producen anticuerpos específicos contra el antígeno de la vacuna.

«Las vacunas de partículas son de gran interés para muchos en inmunología porque proporcionan una inmunidad humoral sólida, que es una inmunidad basada en anticuerpos, que se diferencia de la inmunidad basada en células T que las vacunas de ARNm parecen provocar con mayor fuerza», dice Bathe. .

Sin embargo, una posible desventaja de este tipo de vacuna es que las proteínas utilizadas para la estructura a menudo estimulan al cuerpo a producir anticuerpos dirigidos a la estructura. Esto puede distraer al sistema inmunológico e impedir que lance una respuesta tan sólida como nos gustaría, dice Bathe.

«Para neutralizar el virus SARS-CoV-2, es necesario disponer de una vacuna que genere anticuerpos contra la porción del dominio de unión al receptor de la proteína de pico del virus», afirma. «Cuando muestra esto en una partícula basada en proteínas, lo que sucede es que su sistema inmunológico reconoce no sólo la proteína del dominio de unión al receptor, sino todas las demás proteínas que son irrelevantes para la respuesta inmune que está tratando de provocar».

Outra desvantagem potencial é que se a mesma pessoa receber mais de uma vacina transportada pela mesma estrutura proteica, por exemplo, SARS-CoV-2 e depois gripe, o seu sistema imunológico provavelmente responderia imediatamente à estrutura proteica, já tendo sido preparado para reagir a eso. Esto podría debilitar la respuesta inmune al antígeno transportado por la segunda vacuna.

«Si desea aplicar esta partícula a base de proteínas para inmunizar contra un virus diferente como la gripe, entonces su sistema inmunológico puede volverse adicto a la estructura proteica subyacente que ya ha visto y contra la que ha desarrollado una respuesta inmune», dice Bathe. «Esto podría hipotéticamente disminuir la calidad de la respuesta de anticuerpos al antígeno de interés real».

Como alternativa, el laboratorio de Bathe ha estado desarrollando andamios hechos con origami de ADN, un método que ofrece un control preciso sobre la estructura del ADN sintético y permite a los investigadores unir una variedad de moléculas, como antígenos virales, a ubicaciones específicas.

En un estudio de 2020, Bathe y Darrell Irvine, profesor de ingeniería biológica y de ciencia e ingeniería de materiales en el MIT, demostraron que una estructura de ADN que contiene 30 copias de un antígeno del VIH podría generar una fuerte respuesta de anticuerpos en células B cultivadas en laboratorio. Este tipo de estructura es ideal para activar las células B porque imita estrechamente la estructura de los virus de tamaño nanométrico, que muestran muchas copias de proteínas virales en sus superficies.

«Este enfoque se basa en un principio fundamental en el reconocimiento de antígenos de células B, que es que si se tiene una presentación organizada del antígeno, esto promueve las respuestas de las células B y proporciona una mejor cantidad y calidad de producción de anticuerpos», dice Lingwood.

«Inmunológicamente silencioso»

En el nuevo estudio, los investigadores intercambiaron un antígeno que consiste en la proteína de unión al receptor de la proteína de pico de la cepa original de SARS-CoV-2. Cuando administraron la vacuna a ratones, descubrieron que los ratones generaban altos niveles de anticuerpos contra la proteína de pico, pero no generaban ninguno contra la estructura del ADN.

Por el contrario, una vacuna basada en una proteína de andamio llamada ferritina, recubierta con antígenos del SARS-CoV-2, generó muchos anticuerpos contra la ferritina y el SARS-CoV-2.

«La nanopartícula de ADN en sí misma es inmunogénicamente silenciosa», dice Lingwood. «Si utiliza una plataforma basada en proteínas, obtendrá respuestas de anticuerpos con títulos igualmente altos para la plataforma y el antígeno de interés, y esto puede complicar el uso repetido de esa plataforma porque desarrollará una memoria inmunológica de alta afinidad contra ella».

Reducir estos efectos fuera del objetivo también podría ayudar a los científicos a lograr el objetivo de desarrollar una vacuna que induzca anticuerpos ampliamente neutralizantes contra cualquier variante del SARS-CoV-2, o incluso contra todos los sarbecovirus, el subgénero de virus que incluye al SARS-CoV-2. así como los virus que causan el SARS y el MERS.

Con ese fin, los investigadores ahora están explorando si una estructura de ADN con muchos antígenos virales diferentes adheridos podría inducir anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el SARS-CoV-2 y virus relacionados.

La investigación fue financiada principalmente por los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Nacional de Ciencias y el programa Fast Grants.