Cristalización a partir de solución versus mecanoquímica para obtener cristales multicomponentes de fármaco dual de etacridina con ácidos salicílico/acetilsalicílico

Síntesis y cristalización a partir de solución y LAG.

Todos los compuestos químicos se adquirieron de Sigma-Aldrich y se utilizaron sin purificación adicional.

a) 2-hidroxibenzoato de 6,9-diamino-2-etoxicridinio dihidrato (compuesto 1).

Monohidrato de 6,9-diamino-2-etoxicridina-DL-lactato (0,05 g, 0,138 mmol) e.

Se disolvió ácido 2-hidroxibenzoico (0,011 g, 0,08 mmol) en 3 ml de una mezcla de etanol/agua (2:1 v/v) y se calentó durante 15 minutos para disolver la muestra. La solución se dejó evaporar durante unos días para dar cristales amarillos (1). ¹RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,80 (bs, 1H, COOH u OH), 8,98 (s, 2H, NH_dos), 8,24 (d, J.= 9,2 Hz, 1H, H4), 7,87 (d, J.= 2,5 Hz, 1H, H5), 7,66 (m, 2H, H8 y H25), 7,53 (dd, J.= 9,2, 2,5 Hz, 1H, H7), 7,11 (td, J.= 7,4, 1,8 Hz, 1H, H23), 6,88 (d, J.= 9,2, 1H, H3), 6,84 (s, 2H, NH_dos), 6,63 (s, 1H, H1), 6,60 (d, J.= 8,2 Hz, 1H, H22), 6,57 (t, J.= 7,4 Hz, 1H, H24), 4,17 (q, J.= 6,9 Hz, 2 H, canal_dos), 1,41 (t, J.= 6,9 Hz, 3H, CH₃) (Figura 1S). ¹³C RMN (126 MHz, DMSO-d6) δ 171,80 (C = O), 163,53 (C21), 155,23 (C2), 154,52 (C9), 142,38 (C6), 134, 89 (C12 o C14), 131,69 (C12 o C14), 131,64 (C23), 130,35 (C25), 126,37 (C4), 126,30 (C7), 121,13 (C20), 120,16 (C8), 116,42 (C3), 116,22 (C24), 116,16 (C22), 104,65 (C5), 103,38 (C11), 94,76 (C1), 64,45 (CH_dos), 15:00 (CH₃) (Figura 2S). ATR-FTIR: 3475 y 3364 cm⁻¹ (v_{como es} tú_Sí NUEVA HAMPSHIRE_dos), 3290 y 2000cm⁻¹ (νOH, νNH⁺/ bandas armónicas y combinadas, νCH), 1678 cm⁻¹ (correa para el hombro, ν_comoC = ácido salicílico), 1621-1453 cm⁻¹ (νC=C, νC=N, NH_dos y curvatura en el plano CH), 1381 cm⁻¹ (v_SíC = O, ácido salicílico), 1333 (curvatura en el plano OH), 1238-1031 cm⁻¹ (νC–N y νC–O), 759–706 cm⁻¹ (= curvatura C – H fuera del plano), 664 cm⁻¹ (deformación del anillo en el plano) (Fig. 3).

b) 2-acetoxibenzoato de 6,9-diamino-2-etoxicridinio monohidrato (compuesto dos).

Se disolvieron monohidrato de 6,9-diamino-2-etoxicridina-DL-lactato (0,03 g, 0,083 mmol) y ácido 2-acetoxibenzoico (0,015 g, 0,083 mmol) en 3 ml de una mezcla de etanol/agua (2:1 v/ v) y se calentó durante 15 min para disolver la muestra. La solución se dejó evaporar durante unos días para dar cristales amarillos (dos). ¹RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,11 (bs, 1H, COOH u OH), 9,00 (s, 2H, NH_dos), 8,25 (d, J.= 9,2 Hz, 1H, H4), 7,87 (d, J.= 2,5 Hz, 1H, H5), 7,70 (d, J.= 9,2 Hz, 1H, H8), 7,66 (dd, J.= 7,6, 1,8 Hz, 1H, H25), 7,52 (dd, J.= 9,2, 2,5 Hz, 1H, H7), 7,11 (td, J.= 7,6, 1,8 Hz, 1H, H23), 6,87 (dd, J.= 9,2, 2,1 Hz, 1H, H3), 6,81 (s, 2H, NH3)_dos), 6,64 (d, J.= 2,1 Hz, 1H, H1), 6,60 (d, J.= 8,2 Hz, 1H, H22), 6,57 (t, J.= 7,6 Hz, 1H, H24), 4,16 (q, J.= 6,9 Hz, 2 H, canal_dos), 2,20 (s, 3H, CH₃), 1,40 (t, J.= 7,0 Hz, 3H) (Figura 1S). ¹³C RMN (126 MHz, DMSO-d6) δ 171,73 (C = O), 169,71 (C = O), 163,56 (C21), 155,14 (C2), 154,49 (C9), 142,44 (C6), 135,06 (C12 o C14 ), 131,70 (C12 o C14), 131,62 (C23), 130,34 (C25), 126,29 (C4), 125,80 (C7), 121,17 (C20), 120,28 (C8), 116,40 (C3), 116,22 (C24), 116,13 (C22), 112,34 (C13), 104,60 (C5), 103,42 (C11), 94,86 (C1), 64,43 (CH_dos), 21,60 (CH₃–C = O), 15,00 (CH₃) (Figura 2S). ATR-FTIR: 3474 y 3368 cm⁻¹ (v_{como es} tú_Sí NUEVA HAMPSHIRE_dos), 3356–2000cm⁻¹ (νOH, νNH⁺/ armónicos y bandas combinadas, νCH), 1671 cm⁻¹ (v_comoC=O, ácido salicílico), 1634–1456 cm-⁻¹ (v_C=C y tu_C=N, NUEVA HAMPSHIRE_dos y curvatura en el plano C – H), 1381 cm⁻¹ (v_SíC=O, ácido acetilsalicílico), 1326 (OH se dobla en el plano), 1236–1031 cm-⁻¹ (νC-N y νC-O), 942 cm⁻¹ (OH curvatura fuera del plano), 759–706 cm⁻¹ (= curvatura C – H fuera del plano), 663 cm⁻¹ (deformación del anillo en el plano) (Fig. 3).

c) 2-hidroxibenzoato de 6,9-diamino-2-etoxicridinio (compuesto 3).

Monohidrato de 6,9-diamino-2-etoxicridina-DL-lactato (0,40 g, 1,107 mmol) e.

Se molió suavemente ácido 2-hidroxibenzoico (0,15 g, 1,086 mmol) junto con 20 gotas (aproximadamente 0,8 ml) de etanol dos veces y luego se trató en un horno a 80 °C durante 2 h (3). ¹RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,86 (s, 1H, COOH u OH), 9,01 (s, 2H, NH_dos), 8,25 (d, J.= 9,2 Hz, 1H, H4), 7,87 (d, J.= 2,5 Hz, 1H, H5), 7,67 (m, 2H, H8 y H25), 7,53 (dd, J.= 9,2, 2,5 Hz, 1H, H7), 7,12 (t, J.= 8,5 Hz, 1H, H23), 6,88 (dd, J.= 9,2, 2,3 Hz, 1H, H3), 6,84 (s, 2H, NH3)_dos), 6,62 (d, J.= 2,3 Hz, 1H, H1), 6,61 (d, J.= 8,5 Hz, 1H, H22), 6,58 (t, J.= 7,3 Hz, 1H, H24), 4,16 (q, J.= 6,9 Hz, 2 H, canal_dos), 1,40 (t, J.= 6,9 Hz, 3H, CH₃) (Figura 1S). ¹³C RMN (126 MHz, DMSO-d6) δ 171,84 (C = O), 163,50 (C21), 155,25 (C2), 154,56 (C9), 142,33 (C6), 134, 88 (C12 o C14), 131,68 (C12 o C14), 130,37 (C25), 126,37 (C4), 126,33 (C7), 121,11 (C20), 120,08 (C8), 116,41 (C3), 116,23 (C24), 116,21 (C22), 112,35 (C13), 103,37 (C11), 94,68 (C1), 64,44 (CH_dos), 14,99 (CH₃) (Figura 2S). ATR-FTIR: 3486 y 3391 cm⁻¹ (v_{como es} tú_Sí NUEVA HAMPSHIRE_dos), 3352–2000cm⁻¹ (νOH, νNH⁺/ bandas armónicas y combinadas, νCH), 1685 cm⁻¹ (v_comoC = O, ácido salicílico), 1631-1449 cm⁻¹ (νC=C, νC=N, NH_dos y curvatura en el plano C – H), 1381 cm⁻¹ (v_SíC = O, ácido salicílico), 1324 (curvatura en el plano OH), 1235-1045 cm⁻¹ (νC – N y νC – O), 942 cm⁻¹ (OH curvatura fuera del plano), 768–708 cm⁻¹ (= curvatura C – H fuera del plano), 658 cm⁻¹ (deformación del anillo en el plano) (Fig. 3).

d) 2-acetoxibenzoato de 6,9-diamino-2-etoxicridinio (compuesto 4).

Se trituraron suavemente monohidrato de 6,9-diamino-2-etoxicridina-DL-lactato (0,40 g, 1,107 mmol) y ácido 2-acetoxibenzoico (0,2 g, 1,110 mmol) junto con 20 gotas (aproximadamente 0,8 ml) de etanol dos veces. , luego se coloca en un horno a 80 °C durante 2 horas (4).

Los mismos pares de reactivos con proporciones equimolares fueron mezclados y colocados en una estufa a 80 °C durante dos horas para verificar la posible formación de nuevas especies por medios térmicos únicamente a partir de mezclas mecánicas. Sólo en el caso del par monohidrato de 6,9-diamino-2-etoxicridina-DL-lactato y ácido 2-hidroxibenzoico se observó la formación de un nuevo compuesto (5).

Mediciones de espectroscopía infrarroja por transformada de Fourier (ATR – FTIR) de reflectancia total atenuada

Los espectros ATR-FTIR se adquirieron utilizando un instrumento Perkin Elmer Spectrum 3™ (Perkin Elmer, Waltham, EE. UU.) equipado con un accesorio de reflectancia total atenuada (ATR). Los espectros se registraron en muestras sin ninguna preparación a temperatura ambiente en el rango espectral de 4000 a 500 cm-1.⁻¹ con una resolución de 4 cm⁻¹ en promedio 16 escaneos para cada medición. Los espectros FTIR se procesaron y se referenciaron a su línea de base utilizando el software PerkinElmer Spectrum IR versión 10.7.2.

Mediciones de monocristal (SCXRD) y difracción de rayos X en polvo (PXRD)

Se seleccionó un monocristal adecuado y se montó con pegamento epoxi sobre capilares de vidrio para los experimentos de difracción de rayos X. Los datos SCXRD se recogieron en un difractómetro CCD Oxford Diffraction Gemini R ULTRA Ruby con radiación CuKα (λ = 1,5418 Å) en T = 295(2)K (Tabla 1). Los parámetros de la red se obtuvieron ajustando mínimos cuadrados a los ángulos de ajuste optimizados de las reflexiones recopiladas utilizando el CCD CrysAlis. Los datos se redujeron utilizando el software CrysAlis RED y aplicando correcciones de absorción de escaneo múltiple.³⁵.

El análisis PXRD se realizó en un difractómetro Bruker D8 Advance equipado con un detector lineal Lynx-Eye XE-T y radiación CuKα (λ = 1,5418 Å) (Tabla 2S). El radio goniómetro del instrumento está fijado en 280 mm. El tubo se ajustó a condiciones operativas de corriente de 40 mA y potencial eléctrico de 40 kV. El difractómetro se utilizó inicialmente como herramienta cualitativa, para verificar si se habían producido las reacciones en el LAG y en la mezcla mecánica calentada. Las mediciones en geometría de Bragg-Brentano se realizaron en un rango de medición de 2° a 70° en 2θ con un tamaño de paso de 0,02° y un tiempo de exposición de 0,1 s por paso. La óptica primaria consistía en rendijas divergentes automáticas que mantenían el área irradiada constante en 10 mm, seguidas de rendijas de Soller de 2,5°. Como las muestras destinadas al análisis PXRD ya se habían triturado durante los intentos de reacciones mecanoquímicas, no fueron necesarios tratamientos previos adicionales antes de la medición. Las muestras se colocaron cuidadosamente tal como estaban en soportes de muestras de policarbonato y posteriormente se midieron. Los patrones recopilados eran de calidad suficiente para intentar una resolución estructural. Para el refinamiento estructural final, la muestra se midió nuevamente en condiciones de geometría parafocal en el rango de 2° a 130° en 2θ con un tamaño de paso de 0,01° y un tiempo de exposición de 1,1 s por paso, manteniéndose todos los demás parámetros del instrumento como anteriormente. descrito.

Resoluciones estructurales

El procedimiento de resolución estructural para datos SCXRD se realizó utilizando el paquete SHELX.³⁶. Las estructuras de los compuestos. 1 Es dos se resolvieron con métodos directos que realizaron refinamientos por mínimos cuadrados de matriz completa en F^dos usando el programa SHELXL-2017/1³⁶. Todos los átomos de H unidos a átomos de O/N se ubicaron en un mapa de Fourier diferente y se refinaron libremente con U_{Yo asi}(H) = 1,5/1,2U_ecuación(ACERCA DE). Todos los átomos de H unidos a átomos de C se colocaron geométricamente y se refinaron utilizando un modelo de conducción en d._(CH)= 0,93–0,98Å y usted_{Yo asi}(H) = 1,2U_ecuación(CD_(CH)= 0.96Å y tu_{Yo asi(}H) = 1,5U_ecuación(C) para grupos metilo.

Compuesto 3 se resolvió mediante datos de difracción de polvo que explotan el enfoque de recocido simulado en espacio real, llevado a cabo por EXPO2014³⁷. Los ángulos de giro se han refinado aprovechando Topas Academic v7³⁸que también se utilizó para el refinamiento final de la estructura.

Todas las interacciones se calcularon utilizando el programa PLATON.³⁹. Para preparar los gráficos moleculares se utilizaron los siguientes programas: ORTEPII⁴⁰PLUTÓN-78⁴¹y mercurio⁴².

Cálculo de estructura superficial y energía de Hirshfeld.

Explorador de cristal 17.5⁴³ se ha explotado para todos los cálculos ab initio de superficies de Hirshfeld, gráficos de huellas dactilares y estructuras de energía. Para todas las estructuras, tanto monocristales como polvos, los cálculos se realizaron con ajustes de alta resolución. Las funciones de onda para cada molécula y las interacciones por pares para la estimación de la estructura energética se calcularon utilizando el algoritmo integrado en Crystal Explorer: Tonto, con el método B3LYP DFT que emplea el conjunto de bases 6–31G(d,p)⁴⁴. La escala de tamaño del cilindro para la representación de la estructura energética se estableció en 80 y el valor de energía de corte se estableció en 0 kJ mol.⁻¹.

Después del cálculo por pares de todas las energías de interacción entre moléculas en la unidad asimétrica, la energía reticular para cada molécula se obtuvo como la media aritmética del producto del número de moléculas simétricamente equivalentes en el grupo y la energía reticular total (Tabla 1). se calculó como se describe en Thomas et al.⁴⁵. Se utilizó la versión CSD Mercury 2022.1 para evaluar la presencia de vacíos.⁴².