Cómo los metabolitos de lípidos en el intestino ayudan en la diferenciación de las células T reguladoras

Investigaciones anteriores han documentado el impacto de los metabolitos hidrofílicos derivados de la microbiota intestinal en la función y el desarrollo de las células inmunitarias. Sin embargo, los efectos inmunomoduladores de los lípidos derivados de la microbiota intestinal no se conocen por completo.

un reciente Informes científicos El estudio encontró actividad inductora de células T reguladoras (Treg) de extractos de lípidos de las heces de ratones libres de patógenos específicos (SPF).

Para estudiar: Los metabolitos lipídicos derivados de la microbiota intestinal facilitan la diferenciación de las células T reguladoras. Crédito de la imagen: Kateryna Kon / Shutterstock.com

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Las células Treg son importantes para inducir la tolerancia de la mucosa, ya que silencian la respuesta inmunitaria a los antígenos extraños benignos y, como factor de transcripción maestro, expresan la caja de cabeza de horquilla P3 (Foxp3). Además, las células Treg inhiben la activación de las células T efectoras y expresan la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4).

Las células Treg existen en los tejidos de todo el cuerpo; sin embargo, su frecuencia es mucho mayor en el colon. La colonización por la microbiota comensal parece facilitar el desarrollo de células Treg colónicas que expresan el receptor huérfano γ (RORγt) relacionado con el factor de transcripción RAR.

El número de células T2 en el intestino aumenta significativamente en ratones que carecen de tRORγ específico de células Treg (Foxp3^creer RORγt^F/F). Asimismo, se ha demostrado que la deficiencia de Uhrf1 específica de células T contribuye a la colitis grave. Estas observaciones indican el papel significativo de las células Treg en el mantenimiento de la homeostasis inmune en el tejido de la mucosa.

Las bacterias comensales conducen al desarrollo de células Treg a través de diferentes mecanismos, incluido el uso de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) como sustrato para producir metabolitos lipofílicos. Estudios previos han demostrado que el metabolismo de los ácidos grasos por bacterias comensales regula la inmunidad del huésped; sin embargo, se desconocen los efectos de los metabolitos lipofílicos derivados de la microbiota intestinal en otras poblaciones de células inmunitarias.

sobre el estudio

El estudio actual mostró que el extracto de lípidos de las heces de ratón tenía actividad inductora de células Treg in vitro. Los investigadores también identificaron todostrans ácido retinoico (atRA) y ácido 9,10-dihidroxi-12Z-octadecenoico (9,10-DiHOME) como principios activos. Metodológicamente, fraccionamiento basado en RP-HPLC y lipidómica basada en cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS).

principales conclusiones

Se ha descubierto que los metabolitos lipofílicos derivados de la microbiota intestinal inducen la diferenciación de Treg. Además, las heces de ratones SPF, pero no de ratones libres de gérmenes (GF), mostraron una alta actividad inductora de Treg, lo que indica el papel potencial de los metabolitos lipofílicos en la regulación inmunitaria por parte de la microbiota intestinal.

Se detectó actividad inductora de Treg en la fracción de formiato de metilo del extracto de lípido fecal. Además, 9,10-DiHOME y atRA se identificaron como componentes bioactivos con actividad inductora de Treg mediante análisis de lipidómica objetivo.

El metabolito 9,10-DiHOME se produce por la escisión de 9,10-EpOME por la epóxido hidrolasa. En condiciones de GF, la concentración luminal de 9,10-DiHOME se redujo significativamente. De acuerdo con investigaciones anteriores, esta observación indica que los microbios intestinales probablemente sean responsables de la producción de 9,10-DiHOME.

La actividad de 9,10-DiHOME disminuyó significativamente en condiciones de monocultivo con células T vírgenes, lo que sugiere que puede inducir indirectamente las células Treg a través de modificaciones funcionales de las células dendríticas (DC).

Se observó que la activación de PPARγ en las DC aumentaba aldh1a2, promoviendo así la diferenciación de Treg. Se necesita más investigación para determinar el mecanismo a través del cual 9,10-DiHOME confiere actividad inductora de Treg en DC.

Estos hallazgos sugieren que el efecto inductor de Treg de 9,10-DiHOME es una propiedad específica de la estructura que es inusual entre los metabolitos del ácido linoleico (LA). Al examinar los efectos en vivo administración exógena de 9,10-DiHOME en la diferenciación de Treg, no se observó ningún efecto inductor de Treg.

Este hallazgo puede justificarse por la presencia de una cierta cantidad de 9,10-DiHOME en el intestino en estado estacionario. De hecho, la cantidad de 9,10-DiHOME en el intestino, excepto en el ciego, permaneció sin cambios, aunque las cantidades luminales de 9,10-DiHOME disminuyeron sustancialmente. Esto llevó a los investigadores a especular que el 9,10-DiHOME preexistente en el tejido intestinal podría haber inhibido cualquier otro efecto inductor de Treg.

La concentración de 9,10-DiHOME en tejido colónico y heces se redujo durante la progresión de la colitis. Por lo tanto, la concentración fecal de 9,10-DiHOME podría servir como un biomarcador temprano de colitis.

La microbiota intestinal también puede ayudar en la producción de atRA y 9-cis-RA, ya que se encontraron ampliamente en las heces de ratones SPF. En particular, 9-cis-RA y atRA se unen al receptor retinoide X (RXR) y RARα, respectivamente.

La inducción de células Treg periféricas surge debido a la unión del heterodímero RARα/RXR a la región potenciadora del CNS1 del zorrop3 gene.

Conclusiones

El estudio actual identificó atRA y 9,10-DiHOME como metabolitos lipofílicos derivados de la microbiota intestinal que muestran actividad inductora de Treg. Esto proporcionó una nueva perspectiva sobre la importancia de los metabolitos lipofílicos derivados de la microbiota intestinal para mantener la homeostasis inmunitaria en el intestino.

Además, se estableció una plataforma experimental para identificar metabolitos lipofílicos inmunomoduladores. Esto fue posible combinando un in vitro Ensayo de cultivo de células Treg con fraccionamiento por HPLC seguido de lipidómica dirigida. Esta nueva plataforma podría usarse para descubrir más metabolitos lipofílicos biológicamente activos en la luz intestinal en el futuro.