Cómo las células cancerosas diseñan macrófagos para apoyar el crecimiento del cáncer

Un estudio de Ludwig Cancer Research ha identificado una forma en que las células cancerosas diseñan la conversión de células inmunes conocidas como macrófagos, desde la destrucción de tumores hasta defensores de su crecimiento y supervivencia. La nueva investigación, dirigida por Ping-Chih Ho de Ludwig Lausanne y su becario postdoctoral Giusy Di Conza, revela que en modelos de ratón con melanoma de cáncer de piel, esta transformación de macrófagos en tumores es provocada por una molécula de grasa o lípido, liberada por Células cancerígenas.

El estudio, publicado en la edición actual de Inmunología de la naturaleza, también identificó algunos de los principales eventos y actores moleculares que impulsan esta «polarización» de los macrófagos asociados a tumores (TAM). Ho, Di Conza y sus colegas muestran que el lípido responsable, la β-glucosilceramida, se une a un receptor en los TAM, lo que desencadena una respuesta de estrés dentro de un orgánulo de células tubulares conocido como retículo endoplásmico (RE). Esto, a su vez, desencadena al menos dos cascadas de señalización dentro de la célula, que impulsan la expresión de genes en macrófagos que facilitan su transformación.

«Además de exponer un mecanismo hasta ahora desconocido por el cual los tumores manipulan la sistema inmunológico para su propio beneficio, nuestro estudio identifica eventos de señalización que pueden ser farmacéuticamente dirigidos para hacer que los macrófagos vuelvan a un fenotipo antitumoral para terapia del cancer«, dijo Di Conza, quien es el primer autor del artículo.

Ho, Di Conza y sus colegas comenzaron estos estudios con la observación de que los TAM pro-tumorales exhiben dos características curiosas: un contenido de lípidos más alto de lo normal y la hinchazón de su ER. La hinchazón suele ser un signo de estrés en la sala de emergencias, y el equipo también detectó niveles elevados de respuesta al estrés proteínas en los TAM protumor. Una de estas proteínas, una forma de XBP1 vinculada recientemente a la supresión de la función de otras células en el sistema inmunológico, parecía ser necesaria para cambiar los TAM hacia un estado protumor o fenotipo.

Estas observaciones encajan con otras pruebas emergentes de que el metabolismo anormal de lípidos en las células cancerosas provoca la acumulación de lípidos en el microambiente del tumor que inhiben la inmunidad antitumoral.

«Sabemos que los metabolitos en el tumor son importantes para dar forma no solo al fenotipo del tumor, sino también a las células del sistema inmunológico que residen en el microambiente del tumor», dijo Di Conza. «Entonces, nos preguntamos si existe un vínculo metabólico entre las células cancerosas y los macrófagos que le dice a un macrófago que se convierta en un tipo malo».

El equipo probó esta posibilidad eliminando lípidos del medio acondicionado en el que se cultivaron las células tumorales de ratón. Esto evitó la conversión de TAM en el fenotipo protumor.

A continuación, el equipo buscó identificar el lípido específico que desencadena la polarización de TAM. Irónicamente, la pandemia de COVID-19 les ayudó en esta difícil tarea. Incapaz de ingresar al laboratorio durante el bloqueo pandémico, Di Conza pasó parte de su tiempo revisando datos sobre genes involucrados en el reconocimiento y unión de lípidos. Allí encontró una nueva pista.

Un receptor de lípidos que se encuentra en la superficie de los macrófagos, conocido como Mincle, era visiblemente activo cuando se exponía al medio en el que crecían las células cancerosas del ratón. Mincle puede inducir respuestas de estrés ER y acumulación de lípidos en macrófagos, las mismas características que Di Conza y su equipo observaron en TAM protumor.

Cuando los investigadores bloquearon la actividad de Mincle usando un anticuerpo, observaron una marcada reducción en la polarización de TAM hacia un estado de protumor.

La participación de Mincle llevó a los investigadores a observar más de cerca la β-glucosilceramida, un lípido liberado en el microambiente del tumor que se une a Mincle. La inhabilitación de su producción por las células cancerosas resultó en menos TAM pro-tumorales y ralentizó el crecimiento tumoral en ratones.

«Basándonos en el hallazgo, nuestra especulación es que las células cancerosas regulan positivamente este lípido como respuesta al estrés», dijo Ho, miembro asociado del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer en Lausana. «La secreción de β-glucosilceramida informa a las células vecinas que estas células cancerosas células necesito ayuda. También ayuda a facilitar la distorsión funcional de los macrófagos en el microambiente tumoral volverse protumorigénico. «

Experimentos posteriores revelaron además que XBP1 se activa en TAM pro-tumorales, y la eliminación de este gen ralentizó el crecimiento del tumor, lo que indica que XBP1 no solo es vital para la polarización de TAM, sino que también apoya la supervivencia de las células cancerosas.

Además, XPB1 solo no es suficiente para promover el fenotipo pro-tumoral. Otros experimentos indicaron que otra cascada de señalización se coordinaba con la que involucraba a XBP1 para inducir la polarización de TAM. Esta resultó ser una vía que involucra una proteína de señalización y un factor de transcripción llamado STAT3, que se une al ADN y regula directamente la expresión génica.

Ahora que se han identificado algunos de los eventos y actores moleculares clave en la polarización de TAM, es posible apuntarlos farmacéuticamente para ralentizar o incluso revertir el proceso.