Los investigadores de RIKEN han descubierto un vínculo entre la síntesis de proteínas y los trastornos del neurodesarrollo y han descubierto que un proceso de control de calidad hiperactivo en la producción de proteínas puede inhibir el crecimiento y la comunicación neuronal, lo que lleva a una disfunción cognitiva. Esto abre posibles nuevas vías para el tratamiento de tales trastornos.
Una reacción exagerada cuando la síntesis de proteínas se detiene puede provocar trastornos del neurodesarrollo en ratones.
Los investigadores de RIKEN aclararon por primera vez el vínculo entre el control de calidad durante la síntesis de proteínas en las células y los trastornos neurológicos. Este descubrimiento podría ayudar a desarrollar nuevos tratamientos para tales trastornos cognitivos.
Fábricas moleculares complejas dentro de las células, los ribosomas convierten el código genético en moléculas de proteína. Esta síntesis de proteínas ocurre a trompicones y, a veces, se detiene por completo.
Cuando esto sucede, se activa un importante proceso de control de calidad y se descomponen las hebras de proteína incompletas que se han producido, que de otro modo dañarían las células. Esta operación de limpieza se conoce como control de calidad asociado al ribosoma (RQC).
Recientemente, ha habido alguna evidencia que sugiere que se producen varios trastornos cerebrales cuando el RQC falla, pero nadie sabía cómo sucedió esto.
«Estudios anteriores han sugerido que la disfunción de RQC puede conducir a trastornos neurodegenerativos», dice Motomasa Tanaka del Centro RIKEN para la Ciencia del Cerebro. «Así que estamos realmente interesados en lo que sucede en las neuronas, pero la mayoría de los estudios hasta ahora se han centrado en líneas celulares cultivadas o células de levadura en lugar de neuronas».
Impresión artística de un ribosoma. Convierte el material genético en proteínas que las células necesitan para funcionar. Los investigadores de RIKEN ahora han descubierto la conexión entre la desregulación del control de calidad asociado a los ribosomas y los trastornos cognitivos.
Ahora, Ryo Endo, Tanaka y sus colaboradores han descubierto que la eliminación de un gen clave en el RQC en las neuronas de ratón conduce a defectos de desarrollo en las neuronas.
Específicamente, el equipo descubrió que los ratones que carecían de una enzima conocida como LTN1 tenían niveles más altos de dos moléculas de señalización: TTC3 y UFMylation. “La abundancia de la proteína TTC3 aumentó más de diez veces”, señala Tanaka. «Eso fue realmente sorprendente, ya que es una exageración».
Estas moléculas de señalización sirven para desactivar la traducción del material genético en proteínas, un efecto beneficioso. Pero van demasiado lejos y detienen el crecimiento de las neuritas, proyecciones de las neuronas que luego forman conexiones con otras neuronas. Se cree que es esta inhibición de las neuritas la que conduce a problemas en las neuronas.
“La sobreexpresión de TTC3 definitivamente ayuda a detener la traducción, lo cual es bueno”, dice Tanaka. “Pero al mismo tiempo, también inhibe la extensión de las neuritas, lo que reduce la comunicación entre las neuronas. Esta es probablemente la causa de la disfunción cognitiva”.
A Tanaka le gusta esta creación de una situación más grave debido a la sobrecompensación del problema inicial de un sistema inmunológico hiperactivo que puede causar enfermedades graves como inflamación crónica y alergias.
El descubrimiento podría ayudar a desarrollar nuevas terapias. «Creemos que algunas estrategias terapéuticas para atacar TTC3 o factores de señalización de luz también podrían ser interesantes en el futuro», dice Tanaka.
El equipo ahora tiene como objetivo explorar la relación entre la acumulación de disfunción de señalización y los trastornos del cerebro humano.
Referencia: «La interrupción del control de calidad asociada a los ribosomas causa alteraciones cognitivas a través de la sobreacumulación de TTC3» por Ryo Endo, Yi-Kai Chen, John Burke, Noriko Takashima, Nayan Suryawashi, Kelvin K. Hui, Tatsuhiko Miyazaki y Motomasa Tanaka, 14 de marzo de 2023, Anales de la Academia Nacional de Ciencias.
DOI: 10.1073/pnas.2211522120
