Clave genética ausente en el origen de malformaciones durante el desarrollo embrionario

Los científicos de UNIGE descubrieron cómo la ausencia de una clave genética puede provocar malformaciones durante el desarrollo embrionario.

El desarrollo embrionario sigue pasos delicados: para que todo funcione sin problemas, muchos genes deben coordinar su actividad de acuerdo con un programa y un ritmo muy meticulosos. Este mecanismo de precisión a veces falla, dando lugar a malformaciones más o menos incapacitantes. Al estudiar el gen Pitx1, uno de los genes implicados en la construcción de los miembros inferiores, un equipo de la Universidad de Ginebra (UNIGE), en Suiza, descubrió cómo una pequeña alteración en el proceso de activación de este gen está en el origen de pie zambo, una malformación común del pie. De hecho, incluso un gen en pleno funcionamiento no puede funcionar correctamente sin uno de sus interruptores genéticos. estos cortos ADN Las secuencias proporcionan la señal para la transcripción del ADN en ARN, y son esenciales para este mecanismo. Y cuando solo falta una de esas claves, la proporción de células donde el gen está activo disminuye, lo que impide que las extremidades inferiores se construyan correctamente. Estos resultados, que se pueden leer en la revista Nature Communications, destacan el papel hasta ahora subestimado en gran medida de los cambios genéticos en los trastornos del desarrollo.

Durante el desarrollo embrionario, cientos de genes deben activarse o reprimirse precisamente para que los órganos se desarrollen correctamente. Este control de la actividad está dirigido por secuencias cortas de ADN que, cuando se unen a ciertas proteínas en el núcleo celular, actúan como verdaderos interruptores de ENCENDIDO / APAGADO. “Cuando se enciende el interruptor, se inicia la transcripción de un gen en ARN, que a su vez se traduce en una proteína que luego puede realizar una tarea específica”, explica Guillaume Andrey, profesor del Departamento de Medicina Genética y Desarrollo de la Facultad de Medicina en UNIGE, quien realizó esta investigación. «Sin eso, los genes se activarían o desactivarían continuamente y, por lo tanto, serían incapaces de actuar de forma selectiva, en el lugar correcto en el momento correcto».

En general, cada gen tiene varios interruptores para garantizar que el mecanismo sea robusto. “Sin embargo, ¿la pérdida de uno de estos interruptores puede tener consecuencias? Esto es lo que queríamos probar aquí, tomando como modelo el gen Pitx1, cuyo papel en la construcción de los miembros inferiores es bien conocido ”, dice Raquel Rouco, becaria postdoctoral en el laboratorio de Guillaume Andrey y coautora de este estudio.

Disminución de la activación celular que conduce al pie zambo

Para ello, los científicos modificaron células madre de ratón utilizando la herramienta de ingeniería genética CRISPR-CAS 9, que les permite agregar o eliminar elementos específicos del genoma. “Aquí quitamos uno de los interruptores Pitx1, llamado Pen, y agregamos un marcador de fluorescencia que nos permite visualizar la activación del gen”, explica Olimpia Bompadre, estudiante de doctorado del equipo de investigación y coautora. «Estas células modificadas luego se agregan a las células embrionarias de ratón para que podamos estudiar sus primeras etapas de desarrollo».

Por lo general, alrededor del 90% de las células en las piernas futuras activan el gen Pitx1, mientras que el 10% de las células no lo hacen. “Sin embargo, cuando retiramos el interruptor Pen, encontramos que la proporción de células que no activaban Pitx1 aumentó del 10 al 20%, lo que fue suficiente para modificar la construcción del sistema musculoesquelético e inducir el pie zambo”, explica Guillaume Andrey. De hecho, la proporción de células inactivas aumentó principalmente en las células inmaduras de los miembros inferiores y en el tejido conectivo irregular, tejido fundamental para la construcción del sistema musculoesquelético.

El mismo mecanismo en muchos genes.

Además del gen Pitx1 y el pie zambo, los científicos de UNIGE descubrieron un principio general cuyo mecanismo se puede encontrar en una gran cantidad de genes. Por lo tanto, los interruptores genéticos defectuosos pueden ser la causa de numerosas malformaciones o enfermedades del desarrollo. Además, un gen no controla el desarrollo de un solo órgano en el cuerpo, pero generalmente participa en la construcción de una amplia variedad de órganos. “Una malformación no letal, como el pie zambo, por ejemplo, puede ser un indicador de alteraciones en otras partes del cuerpo que, aunque no sean visibles de inmediato, pueden ser mucho más peligrosas. Si podemos interpretar con precisión la acción de cada mutación, no solo podríamos leer la información en el genoma para encontrar la causa raíz de una malformación, sino también predecir efectos en otros órganos, que se desarrollarían silenciosamente, para intervenir tan pronto como sea posible. posible ”, concluyen los autores.

Referencia: «Alteraciones específicas de células en el panorama regulatorio 1 de Pitx1 Activación causada 2 por la pérdida de un solo potenciador» 13 de diciembre de 2021, Comunicación de la naturaleza.
DOI: 10.1038 / s41467-021-27492-1