Avance en la síntesis de moléculas vegetales complejas

Los químicos del MIT han desarrollado una nueva forma de sintetizar moléculas complejas que originalmente se aislaron de plantas y que pueden tener potencial como antibióticos, analgésicos o medicamentos contra el cáncer.

Estos compuestos, conocidos como oligociclotriptaminas, constan de múltiples subestructuras tricíclicas llamadas ciclotriptamina, fusionadas por enlaces carbono-carbono. Sólo pequeñas cantidades de estos compuestos están disponibles de forma natural y sintetizarlos en el laboratorio ha resultado difícil. El equipo del MIT creó una forma de agregar componentes derivados de la triptamina a una molécula, uno a la vez, de manera que permita a los investigadores ensamblar los anillos con precisión y controlar la orientación 3D de cada componente, así como el producto final.

Para muchos de estos compuestos, no ha habido suficiente material para hacer una revisión completa de su potencial. Tengo la esperanza de que tener acceso confiable a estos compuestos nos permitirá realizar más estudios».

Mohammad Movassaghi, autor principal del estudio y profesor de química, Instituto de Tecnología de Massachusetts

Además de permitir a los científicos sintetizar oligociclotriptaminas que se encuentran en las plantas, este enfoque también podría usarse para generar nuevas variantes que podrían tener propiedades medicinales aún mejores, o sondas moleculares que podrían ayudar a revelar su mecanismo de acción.

Tony Scott PhD '23 es el autor principal del artículo, que aparece en Revista de la Sociedad Química Estadounidense.

Anillos de fusión

Las oligociclotriptaminas pertenecen a una clase de moléculas llamadas alcaloides -; Compuestos orgánicos que contienen nitrógeno producidos principalmente por plantas. Se han aislado al menos ocho oligociclotriptaminas diferentes de un género de plantas con flores conocido como psicotríala mayoría de los cuales se encuentran en bosques tropicales.

Desde la década de 1950, los científicos han estudiado la estructura y la síntesis de ciclotriptaminas diméricas, que tienen dos subunidades de ciclotriptamina. En los últimos 20 años, ha habido avances significativos en la caracterización y síntesis de dímeros y otros miembros más pequeños de la familia. Sin embargo, nadie ha logrado sintetizar las oligociclotriptaminas más grandes, que tienen seis o siete anillos fusionados.

Uno de los obstáculos en la síntesis de estas moléculas es un paso que requiere la formación de un enlace entre un átomo de carbono de una subunidad derivada de triptamina y un átomo de carbono de la siguiente subunidad. Las oligociclotriptaminas tienen dos tipos de estos enlaces, y ambos contienen al menos un átomo de carbono que tiene enlaces con otros cuatro carbonos. Este volumen adicional hace que estos átomos de carbono sean menos accesibles para sufrir reacciones y controlar la estereoquímica; la orientación de los átomos alrededor del carbono -; en todos estos cruces representa un desafío importante.

Durante muchos años, el laboratorio de Movassaghi ha estado desarrollando formas de formar enlaces carbono-carbono entre átomos de carbono que ya están llenos de otros átomos. En 2011, crearon un método que consiste en transformar los dos átomos de carbono en radicales de carbono (átomos de carbono con un electrón desapareado) y dirigir su unión. Para crear estos radicales y hacer que la unión por pares sea completamente selectiva, los investigadores primero unen cada uno de los átomos de carbono objetivo a un átomo de nitrógeno; Estos dos átomos de nitrógeno se unen entre sí.

Cuando los investigadores irradian ciertas longitudes de onda de luz sobre el sustrato que contiene los dos fragmentos unidos a través de los dos átomos de nitrógeno, esto hace que los dos átomos de nitrógeno se separen como gas nitrógeno, dejando dos radicales de carbono muy reactivos muy próximos que se unen casi de inmediato. Este tipo de formación de enlaces también permitió a los investigadores controlar la estereoquímica de las moléculas.

Movassaghi demostró este enfoque, que él llama ensamblaje dirigido por diazeno, sintetizando otros tipos de alcaloides, incluidas las comunesinas. Estos compuestos se encuentran en los hongos y constan de dos moléculas con anillos, o monómeros, unidas entre sí. Más tarde, Movassaghi comenzó a utilizar este método para fusionar un mayor número de monómeros, y él y Scott finalmente dirigieron su atención a los alcaloides oligociclotriptamínicos más grandes.

La síntesis que desarrollaron comienza con una molécula derivada de ciclotriptamina, a la que se añaden, uno a la vez, fragmentos adicionales de ciclotriptamina con estereoquímica relativa y selectividad de posición correctas. Cada una de estas adiciones es posible gracias al proceso dirigido por diazeno que el laboratorio de Movassaghi desarrolló previamente.

«La razón por la que estamos entusiasmados con esto es que esta solución única nos permitió perseguir múltiples objetivos», dice Movassaghi. «Esta misma ruta nos proporciona una solución para varios miembros de la familia de productos naturales porque, al extender la iteración un ciclo más, su solución ahora se aplica a un nuevo producto natural».

«Un tour de force»

Utilizando este enfoque, los investigadores pudieron crear moléculas con seis o siete anillos de ciclotriptamina, algo que nunca antes se había hecho.

«Investigadores de todo el mundo han estado tratando de encontrar una manera de producir estas moléculas, y Movassaghi y Scott son los primeros en hacerlo», dice Seth Herzon, profesor de química de la Universidad de Yale que no participó en la investigación. Herzon describió el trabajo como «un tour de force en síntesis orgánica».

Ahora que los investigadores han sintetizado estas oligociclotriptaminas naturales, deberían poder generar suficientes compuestos para que se pueda investigar más a fondo su posible actividad terapéutica.

También deberían poder crear nuevos compuestos intercambiando subunidades de ciclotriptamina ligeramente diferentes, dice Movassaghi. «Continuaremos utilizando esta forma tan precisa de agregar estas unidades de ciclotriptamina para ensamblarlas en sistemas complejos que aún no se han abordado, incluidos derivados que podrían tener propiedades mejoradas», afirma.