Un nuevo estudio revela la persistencia de por vida de moléculas clave de ARN en las células nerviosas

Después de dos décadas en Estados Unidos, Martin Hetzer regresó a Austria en 2023 para convertirse en el 2Es Presidente del Instituto Austriaco de Ciencia y Tecnología (ISTA). Un año después de asumir su nuevo cargo, el biólogo molecular sigue comprometido en el campo de la investigación sobre el envejecimiento.

A Hetzer le fascinan los enigmas biológicos que rodean los procesos de envejecimiento en órganos como el cerebro, el corazón y el páncreas. La mayoría de las células que forman estos órganos no se renuevan a lo largo de la vida del ser humano. Las células nerviosas (neuronas) del cerebro humano, por ejemplo, pueden ser tan antiguas como el organismo, incluso más de un siglo, y deben funcionar durante toda la vida. Esta notable edad de las neuronas puede ser un factor de riesgo importante para enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. Para comprender este tipo de enfermedades es fundamental tener una comprensión más profunda de cómo funcionan las células nerviosas a lo largo del tiempo y mantienen el control. Esto abre potencialmente la puerta a contrarrestar terapéuticamente los procesos de envejecimiento de estas células específicas.

La última publicación colaborativa de Hetzer, Tomohisa Toda de la Universidad Friedrich-Alexander Erlangen-Nürnberg (FAU), que también está asociada con el Centro Max Planck de Física y Medicina de Erlangen, y sus colegas, ofrece nuevos conocimientos sobre este campo poco explorado de intrincados mecanismos. . Por primera vez en mamíferos, el estudio muestra que el ARN, un grupo esencial de moléculas importantes para diversos procesos biológicos dentro de la célula, puede persistir durante toda la vida. Los científicos han identificado ARN específicos con funciones protectoras del genoma en los núcleos de las células nerviosas del ratón que permanecen estables durante dos años, es decir, toda la vida. Los hallazgos, publicados en la revista Cienciarespaldan la importancia de las moléculas clave de larga vida para mantener la función de una célula.

Longevidad de moléculas clave

El interior de las células es un lugar muy dinámico. Algunos componentes se renuevan y actualizan constantemente; otros permanecen iguales durante toda su vida. Es como una ciudad donde los edificios antiguos se mezclan con los nuevos. El ADN que se encuentra en el núcleo –el corazón de la ciudad–, por ejemplo, es tan antiguo como el organismo. «El ADN de nuestras células nerviosas es idéntico al ADN de las células nerviosas que se desarrollan en el útero de nuestra madre», explica Hetzer.

A diferencia del ADN estable, que se repara constantemente, el ARN, especialmente el ARN mensajero (ARNm), que forma proteínas a partir de la información del ADN, se caracteriza por su naturaleza transitoria. El ámbito celular, sin embargo, se extiende más allá del ARNm hasta un grupo de los llamados ARN no codificantes. No se convierten en proteínas; más bien, tienen deberes específicos para contribuir a la organización y funcionamiento general de la célula. Curiosamente, su vida útil siguió siendo un misterio. Hasta ahora.

ARN que duran toda la vida

Hetzer and Co. se propusieron descifrar este secreto. Por ello, los ARN fueron marcados, es decir, “marcados”, en el cerebro de ratones recién nacidos. «Para este etiquetado utilizamos análogos de ARN (moléculas estructuralmente similares) con pequeños ganchos químicos que unen moléculas fluorescentes a ARN reales», explica Hetzer. Esto aseguró un seguimiento eficiente de las moléculas y poderosas instantáneas microscópicas en cualquier momento de la vida de los ratones.

“Sorprendentemente, nuestras imágenes iniciales revelaron la presencia de ARN de larga duración en varios tipos de células cerebrales. Tuvimos que analizar más a fondo los datos para identificarlos en las células nerviosas”, explica Hetzer. «La fructífera colaboración con el laboratorio de Toda nos permitió dar sentido a este caos durante el mapeo cerebral». En colaboración, los investigadores pudieron centrarse únicamente en los ARN de larga duración de las neuronas. Cuantificaron la concentración de las moléculas a lo largo de la vida de un ratón, examinaron su composición y analizaron sus posiciones.

Mientras que los humanos tienen una esperanza de vida media de unos 70 años, la esperanza de vida típica de una rata es de 2,5 años. Después de un año, la concentración de ARN de larga duración se redujo ligeramente en comparación con los recién nacidos. Sin embargo, incluso después de dos años, seguían siendo detectables, lo que indica una persistencia de estas moléculas durante toda la vida.

Los ARN ayudan a proteger el genoma

Además, los científicos han demostrado el papel destacado de los ARN de larga vida en la longevidad celular. Descubrieron que los ARN de larga vida en las neuronas consisten en ARNm y ARN no codificantes y se acumulan cerca de la heterocromatina, la región densamente empaquetada del genoma que normalmente alberga genes inactivos. Luego investigaron más a fondo la función de estos ARN de larga vida.

En biología molecular, el enfoque más eficaz para lograrlo es reducir la molécula de interés y observar sus efectos posteriores. «Como sugiere el nombre y nuestros experimentos anteriores, estos ARN de larga vida son extremadamente estables», afirma Hetzer. Por lo tanto, los científicos emplearon un in vitro (fuera de un organismo vivo), utilizando células progenitoras neurales: células madre con la capacidad de dar lugar a células neurales, incluidas las neuronas. El sistema modelo les permitió intervenir eficazmente con estos ARN de larga duración. Una cantidad menor de ARN de larga vida causó problemas en la arquitectura de la heterocromatina y la estabilidad del material genético, afectando finalmente la viabilidad celular. De este modo, se aclaró el importante papel de los ARN de larga vida en la longevidad celular.

El estudio destaca que los ARN de larga vida pueden funcionar en una regulación duradera de la estabilidad del genoma. «El mantenimiento celular durante toda la vida durante el envejecimiento implica una vida útil prolongada de moléculas clave, como los ARN de larga vida, que acabamos de identificar», añade Hetzer. Sin embargo, el mecanismo preciso sigue sin estar claro. «Junto con proteínas no identificadas, los ARN de larga vida probablemente forman una estructura estable que de alguna manera interactúa con la heterocromatina». Los próximos proyectos de investigación en el laboratorio de Hetzer tienen como objetivo encontrar estos eslabones perdidos y comprender las características biológicas de estos ARN de larga vida.

Referencia: Zocher S, McCloskey A, Karasinsky A, et al. Persistencia de por vida de los ARN nucleares en el cerebro del ratón. Ciencia. 2024. doi: 10.1126/ciencia.adf3481

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