Newswise – SAN FRANCISCO, CA – 13 de enero de 2023 – Los humanos y los chimpancés difieren en solo el uno por ciento de su ADN. Las regiones aceleradas humanas (HAR) son partes del genoma con una cantidad inesperada de estas diferencias. Los HAR permanecieron estables en los mamíferos durante milenios, pero cambiaron rápidamente en los primeros humanos. Los científicos se han preguntado durante mucho tiempo por qué estas piezas de ADN cambiaron tanto y cómo las variaciones distinguen a los humanos de otros primates.
Ahora, los investigadores del Instituto Gladstone han analizado miles de HAR humanos y de chimpancés y han descubierto que muchos de los cambios acumulados durante la evolución humana tenían efectos opuestos entre sí.
«Esto ayuda a responder una pregunta de larga data sobre por qué los HAR evolucionaron tan rápido después de haber estado congelados durante millones de años», dice. Dra. Katie Pollard, director del Instituto Gladstone de Ciencia de Datos y Biotecnología y autor principal del nuevo estudio publicado hoy en neurona. «Una variación inicial en un HAR puede haber aumentado demasiado su actividad y, por lo tanto, era necesario disminuirla».
Los hallazgos, dice, tienen implicaciones para comprender la evolución humana. Además, como ella y su equipo descubrieron que muchos HAR juegan un papel en el desarrollo del cerebro, el estudio sugiere que las variaciones en los HAR humanos pueden predisponer a las personas a enfermedades psiquiátricas.
“Esses resultados exigiram ferramentas de aprendizado de máquina de ponta para integrar dezenas de novos conjuntos de dados gerados por nossa equipe, fornecendo uma nova lente para examinar a evolução das variantes HAR”, diz Sean Whalen, PhD, primeiro autor do estudo e cientista sênior de búsqueda. en el laboratorio de Pollard.
Con tecnología de aprendizaje automático
Pollard descubrió los HAR en 2006 al comparar los genomas de humanos y chimpancés. Si bien estos tramos de ADN son casi idénticos entre todos los humanos, difieren entre humanos y otros mamíferos. El laboratorio de Pollard demostró que la gran mayoría de los HAR no son genes, sino potenciadores: regiones reguladoras del genoma que controlan la actividad de los genes.
Más recientemente, el grupo de Pollard quería estudiar cómo los HAR humanos difieren de los HAR de chimpancé en su función potenciadora. En el pasado, esto habría requerido probar los HAR de uno en uno en ratones, usando un sistema que tiñe los tejidos cuando un HAR está activo.
En cambio, Whalen ingresó cientos de potenciadores cerebrales humanos conocidos y cientos de otras secuencias no potenciadoras en un programa de computadora para poder identificar patrones que predecirían si algún tramo de ADN era un potenciador. Luego usó el modelo para predecir que un tercio de los HAR controlan el desarrollo del cerebro.
“Básicamente, la computadora pudo aprender las firmas de los estimuladores cerebrales”, dice Whalen.
Sabiendo que cada HAR tiene múltiples diferencias entre humanos y chimpancés, Pollard y su equipo cuestionaron cómo las variantes individuales en un HAR impactaron en su fuerza mejorada. Por ejemplo, si ocho nucleótidos de ADN difieren entre un chimpancé y un HAR humano, ¿tendrían los ocho el mismo efecto, haciendo que el potenciador sea más fuerte o más débil?
«Durante mucho tiempo nos hemos preguntado si todas las variantes en los HAR eran necesarias para que funcionaran de manera diferente en los humanos, o si algunos cambios simplemente se estaban aprovechando de otros más importantes», dice Pollard, quien también es jefe de la división de bioinformática en el Departamento de Epidemiología y Bioestadística en UC San Francisco (UCSF), así como investigador del Chan Zuckerberg Biohub.
Para probar esto, Whalen aplicó un segundo modelo de aprendizaje automático, que se diseñó originalmente para determinar si las diferencias de ADN de persona a persona afectan la actividad del potenciador. La computadora predijo que el 43% de los HAR contienen dos o más variantes con grandes efectos opuestos: algunas variantes en un HAR dado lo convirtieron en un potenciador más fuerte, mientras que otros cambios hicieron que el HAR fuera un potenciador más débil.
Este resultado sorprendió al equipo, que esperaba que todos los cambios empujaran al potenciador en la misma dirección, o que algunos cambios de «oportunista» no tuvieran impacto en el potenciador.
Medición de la fuerza HAR
Para validar esta convincente predicción, Pollard colaboró con el Nadav Ahituv, PhD, y Alex Pollen, PhD, en la UCSF. Los investigadores fusionaron cada HAR con un pequeño código de barras de ADN. Cada vez que un HAR estaba activo, aumentando la expresión de un gen, el código de barras se transcribía en un fragmento de ARN. A continuación, los investigadores utilizaron tecnología de secuenciación de ARN para analizar cuánto de ese código de barras estaba presente en una célula determinada, lo que indica qué tan activo estaba el HAR en esa célula.
“Este método es mucho más cuantitativo porque tenemos recuentos exactos de códigos de barras en lugar de imágenes de microscopía”, dice Ahituv. “También es un rendimiento mucho mayor; podemos observar cientos de HAR en un solo experimento”.
Cuando el grupo realizó sus experimentos de laboratorio en más de 700 HAR en precursores de células cerebrales humanas y de chimpancé, los datos imitaron lo que habían predicho los algoritmos de aprendizaje automático.
«Podríamos no haber descubierto variantes HAR humanas con efectos opuestos si el modelo de aprendizaje automático no hubiera producido estas sorprendentes predicciones», dijo Pollard.
Implicaciones para comprender la enfermedad psiquiátrica
La idea de que las variantes de HAR jugaron un tira y afloja sobre los niveles de mejora encaja bien con una teoría que ya se ha propuesto sobre la evolución humana: que la cognición avanzada en nuestra especie también es lo que nos dio enfermedades psiquiátricas.
“Lo que indican este tipo de patrones es algo llamado evolución compensatoria”, dice Pollard. «Se hizo un gran cambio en un potenciador, pero tal vez fue demasiado y provocó efectos secundarios dañinos, por lo que el cambio disminuyó con el tiempo; es por eso que vemos efectos opuestos».
Si los cambios iniciales en HAR condujeron a una mayor cognición, tal vez los cambios compensatorios posteriores ayudaron a reducir el riesgo de enfermedad psiquiátrica, especula Pollard. Sus datos, agrega, no pueden probar o refutar directamente esta idea. Pero en el futuro, una mejor comprensión de cómo los HAR contribuyen a las enfermedades psiquiátricas no solo puede arrojar luz sobre la evolución, sino también sobre nuevos tratamientos para estas enfermedades.
«Nunca podemos retroceder en el tiempo y saber exactamente qué sucedió en la evolución», dice Pollard. «Pero podemos usar todas estas técnicas científicas para simular lo que podría haber sucedido e identificar qué cambios en el ADN tienen más probabilidades de explicar aspectos únicos del cerebro humano, incluida su propensión a las enfermedades psiquiátricas».
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sobre el estudio
El papel «Disección de aprendizaje automático de regiones humanas aceleradas en el neurodesarrollo de primates”, fue publicado en la revista neurona el 13 de enero de 2023.
Otros autores son Kathleen Keough, Alex Williams, Md. Abu Hassan Samee y Sean Thomas de Gladstone; Fumitaka Inoue, Hane Ryu, Tyler Fair, Eirene Markenscoff-Papadimitrious, Beatriz Alvarado, Orry Elor, Dianne Laboy Cintron, Erik Ullian, Arnold Kriegstein y John Rubenstein de UC San Francisco; Martin Kircher, Beth Martin y Jay Shendure de la Universidad de Washington; y Robert Krencik del Instituto de Investigación Metodista de Houston.
El trabajo fue apoyado por Schmidt Futures Foundation y los Institutos Nacionales de Salud (DP2MH122400-01, R35NS097305, FHG011569A, R01MH109907, U01MH116438, UM1HG009408, UM1HG011966, 2R01NS099099).
Acerca de los Institutos Gladstone
Para garantizar que nuestro trabajo haga el mayor bien, institutos gladstone se enfoca en condiciones con profundo impacto médico, económico y social—enfermedades no resueltas. Gladstone es una organización de investigación de ciencias de la vida independiente y sin fines de lucro que utiliza ciencia y tecnología visionarias para superar las enfermedades. Tiene una afiliación académica con la Universidad de California, San Francisco.
