El estudio genético integral proporciona nuevos conocimientos sobre el labio leporino y el paladar hendido.

El labio y paladar hendido es una de las malformaciones congénitas más comunes. Sus causas son principalmente genéticas. Sin embargo, aún no se sabe exactamente qué genes están afectados. Un nuevo estudio internacional dirigido por la Universidad de Bonn proporciona ahora nuevos conocimientos. Los resultados se publican en la revista. Genética humana y avances genómicos, pero ya están disponibles en línea.

Investigadores del Instituto de Genética Humana del Hospital Universitario de Bonn combinaron varias fuentes de datos en su trabajo. En el curso de su investigación, descubrieron cinco nuevas regiones en el genoma humano en las que las variaciones de la secuencia de ADN están asociadas con un mayor riesgo de malformación. Actualmente se conocen un total de 45 de estas regiones de riesgo. Para algunos de ellos, los investigadores también pudieron mostrar qué genes se ven afectados por estos cambios. «Nuestros resultados proporcionan nuevos conocimientos sobre el desarrollo de la enfermedad, pero también sobre el desarrollo de la cara en el embrión temprano en su conjunto», explica la Dra. Kerstin Ludwig.

Ludwig dirige un grupo de investigación junior con Emmy Noether en el Instituto de Genética Humana del Hospital Universitario de Bonn, que se centra en las causas genéticas del labio leporino y el paladar hendido. Se estima que la contribución promedio de los genes a esta malformación frecuente es de más del 90 por ciento. «La contribución genética es compleja», dice Ludwig. «Esto significa que no hay un solo gen, sino un conjunto completo de genes que contribuyen a la malformación».

Datos de estudios genómicos publicados previamente combinados

El plano de cada ser humano individual se almacena en su ADN, una especie de léxico gigante de aproximadamente tres mil millones de letras. Las personas son diferentes y el contenido de su léxico de ADN difiere en consecuencia. Sin embargo, para las personas con labio leporino y paladar hendido, al menos los pasajes que tienen que ver con la enfermedad deben ser similares. La ciencia hace uso de esta suposición básica: al comparar el ADN de muchos miles de individuos afectados en varios millones de lugares, los investigadores pueden identificar regiones genéticas que resultan en un mayor riesgo de enfermedad.

En los últimos años se ha publicado una serie completa de tales «estudios de asociación del genoma» (GWAS). «Ahora combinamos datos de GWAS publicados anteriormente», explica la Dra. Julia Welzenbach, investigadora postdoctoral en el grupo de Ludwig que dirigió el estudio que ahora se ha publicado. Esto permite encontrar incluso aquellas alteraciones del ADN que solo aumentan ligeramente el riesgo de malformación y, por lo tanto, se descuidan en los estudios individuales. «De esta manera, identificamos cinco regiones de riesgo que antes se desconocían», dice Welzenbach.

Sin embargo, esto no contribuye automáticamente a una mejor comprensión de la enfermedad: solo alrededor del 2% del ADN contiene realmente información genética en el sentido de instrucciones directas para la construcción de proteínas. La ciencia apenas comienza a comprender para qué sirve el 98% restante. «Las 45 regiones de riesgo que conocemos hoy están dentro de ese 98 por ciento, que también llamamos regiones no codificantes», explica Welzenbach.

Ahora se sabe que parte del ADN no codificante sirve para regular la actividad de los genes. Algunas de estas regiones de ADN aseguran, por ejemplo, que un gen en particular se lea con más frecuencia o en ciertos tejidos. Por lo tanto, estas regiones reguladoras también se denominan potenciadores. Otros, sin embargo, actúan como silenciadores: desactivan ciertos genes.

Las mutaciones afectan los elementos reguladores del ADN.

En cada célula, solo unos pocos genes están activos en un momento dado de desarrollo. En otras palabras, existe un tipo de célula y un patrón de actividad genética específico en el tiempo, y los silenciadores y potenciadores son en parte responsables de esto. «Ahora se sabe que algunas secuencias de ADN reguladoras actúan como silenciadores o potenciadores durante el desarrollo embrionario facial temprano», dice Ludwig. «Pudimos mostrar algunos de los cambios genéticos de los datos de GWAS que afectan estas secuencias reguladoras y, por lo tanto, también muestran qué genes aumentan o disminuyen en actividad como resultado».

Presumiblemente, cada una de las 45 regiones de riesgo conocidas en la actualidad altera el efecto de un potenciador o silenciador. De esta manera, interrumpen el patrón de actividad finamente equilibrado de los genes que desempeñan un papel en el desarrollo facial sin errores. Y es esta interrupción, combinada con factores adicionales, lo que aumenta el riesgo de que una persona tenga labio leporino y paladar hendido.

Instituciones participantes y financiación:

Además del Hospital Universitario de Bonn, en el estudio participaron las universidades de Manchester, Colonia, Pittsburgh, Connecticut, así como la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, la Universidad Emory en Atlanta y la Universidad de Cantabria. Fue financiado por la Fundación de Investigación Alemana (DFG, LU 1944-3 / 1).